重大发现！FOLR2+巨噬细胞调控乳腺癌免疫的关键机制揭秘

为探究 FOLR2+巨噬细胞在乳腺癌（BRCA）中的作用，研究人员经多技术联用，发现其经 CXCL9-CXCR3 轴激活 CD8+T 细胞，提供新治疗方向。

　　在女性健康领域，乳腺癌（Breast Cancer，BRCA）一直是个 “大麻烦”。近年来，乳腺癌的发病率和死亡率呈上升趋势，严重威胁着全球女性的生命健康。肿瘤的发生、发展就像一场复杂的 “内部战争”，其中免疫微环境起着关键作用。肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages，TAMs）作为免疫细胞的重要成员，在肿瘤的各个阶段都扮演着特殊角色，M2 型巨噬细胞甚至与肿瘤的生长、转移和免疫抑制密切相关。

FOLR2 是一种与叶酸代谢有关的膜蛋白，在乳腺癌研究中逐渐受到关注。一些研究发现它在乳腺癌中的表达变化与疾病的发生、发展和预后紧密相关。同时，CD8⁺T 细胞作为重要的细胞毒性免疫细胞，在肿瘤免疫治疗中意义重大。然而，FOLR2⁺巨噬细胞与 CD8⁺T 细胞之间的关系，以及它们在乳腺癌中究竟扮演何种角色，一直是未解之谜。

为了揭开这些谜团，南华大学附属第一医院衡阳医学院等机构的研究人员开展了一项深入研究。该研究成果发表在《Breast Cancer Research》杂志上，为乳腺癌的治疗带来了新的希望和方向。

研究人员采用了多种关键技术方法。一方面，从公共数据库（如 TCGA、cBioPortal、CPTAC）获取数据，并收集临床样本，为研究提供了丰富的数据基础。另一方面，运用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和批量 RNA 测序（bulk RNA-seq）技术，从不同层面分析基因表达情况。同时，借助细胞通讯分析、基因功能富集分析、免疫组化染色、细胞培养、基因编辑（CRISPR/Cas9）等多种实验技术，全面深入地探究 FOLR2⁺巨噬细胞的功能及相关机制。

研究结果如下：

• 肿瘤组织细胞亚群鉴定：通过 scRNA-seq 对乳腺癌患者肿瘤组织进行分析，研究人员鉴定出 8 种细胞亚群。同时发现，健康对照乳腺组织样本和乳腺癌患者肿瘤组织样本中免疫细胞的含量存在显著差异，这暗示着免疫细胞在乳腺癌疾病进展中可能起着关键作用。
• 细胞间通讯分析：对免疫细胞进行重新聚类和注释后，研究人员发现 FOLR2⁺巨噬细胞与 CD8⁺T 细胞之间存在密切的通讯。在肿瘤组织样本中，这两种细胞之间的相互作用明显增强，这一发现为后续研究它们在肿瘤免疫微环境中的协同作用奠定了基础。
• FOLR2 表达与预后的关系：通过对多个数据库和临床样本的分析，研究人员发现 FOLR2 在乳腺癌患者肿瘤组织中的表达显著下调。进一步研究表明，FOLR2 高表达以及 FOLR2⁺巨噬细胞的高密度与患者的良好预后呈正相关，这意味着 FOLR2 和 FOLR2⁺巨噬细胞有望成为评估乳腺癌患者预后的重要指标。
• FOLR2⁺巨噬细胞与 CD8⁺T 细胞的浸润关系：研究发现，FOLR2 的表达与肿瘤组织中的基质评分、免疫评分以及 CD8⁺T 细胞和细胞毒性细胞的浸润比例呈正相关。这表明 FOLR2⁺巨噬细胞与 CD8⁺T 细胞在肿瘤微环境中存在相互作用，可能共同影响着肿瘤的免疫浸润过程。
• FOLR2⁺巨噬细胞的作用机制：通过对 FOLR2⁺巨噬细胞的功能富集分析，研究人员发现其在肿瘤组中与免疫相关的功能发生了变化。进一步研究表明，FOLR2⁺巨噬细胞可能通过 CXCL9-CXCR3 通路影响 CD8⁺T 细胞的功能，发挥抗肿瘤免疫作用。体外实验也证实，FOLR2⁺巨噬细胞主要通过分泌 CXCL9 与 CXCR3 结合，从而激活 CD8⁺T 细胞的功能。
• CXCL9-CXCR3 轴的作用验证：通过构建基因编辑细胞模型和动物模型，研究人员验证了 CXCL9-CXCR3 轴对 CD8⁺T 细胞功能的重要调节作用。该轴不仅影响肿瘤细胞的生长、侵袭和存活，还在体内实验中证实了其对 CD8⁺T 细胞浸润肿瘤细胞的促进作用。同时，研究还发现敲除 CXCR3 会逆转 FOLR2⁺巨噬细胞的抗肿瘤免疫功能。

综上所述，该研究揭示了 FOLR2⁺巨噬细胞通过 CXCL9-CXCR3 通路激活 CD8⁺T 细胞，进而发挥抗肿瘤免疫效应的重要机制。这一发现为乳腺癌的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略，具有重要的临床意义。不过，研究也存在一定的局限性，例如未明确 FOLR2⁺巨噬细胞是否通过 PD-L1 表达影响肿瘤免疫逃逸，不同乳腺癌亚型中 FOLR2⁺巨噬细胞的分布和功能差异也有待进一步研究。未来，还需要更多大规模的临床研究和更深入的实验，来进一步验证和拓展这些发现，为乳腺癌患者带来更多的希望。