综述：靶向 NEDD4 干预胶质瘤：开启脑癌治疗新希望

研究人员针对胶质瘤治疗难题，开展靶向 NEDD4 的研究，发现其有治疗潜力，为胶质瘤治疗带来新方向。

　　胶质瘤，作为脑癌中最常见的类型，如同隐藏在大脑深处的 “恶魔”，严重威胁着人类的生命健康。尽管当前有手术、放疗和化疗等多种治疗手段，但患者的平均生存期仅约九个月，这一残酷的数据让无数患者家庭陷入绝望。脑癌的发病率和死亡率受多种因素影响，而胶质瘤又在其中占据着主导地位，现有治疗方法在疗效和安全性方面都存在着明显的局限，比如替莫唑胺（TMZ）化疗效果有限，手术切除受多种因素制约，高剂量放疗还可能带来脑损伤。因此，寻找新的治疗靶点和策略迫在眉睫。

来自约旦哈希姆大学、约旦科技大学等机构的研究人员，开展了一项针对胶质瘤中 NEDD4（神经前体细胞表达发育下调蛋白 4）的研究。该研究成果发表在《Heliyon》杂志上，为胶质瘤的治疗带来了新的曙光。

在研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们通过免疫组化、蛋白质免疫印迹等实验技术，检测相关蛋白的表达水平；利用细胞实验，如细胞增殖、迁移和侵袭实验，探究 NEDD4 对胶质瘤细胞生物学行为的影响；还进行了动物实验，构建小鼠模型，观察肿瘤的生长和发展情况，以此全面深入地研究 NEDD4 在胶质瘤中的作用机制。

研究结果如下：

1. NEDD4 与胶质瘤的关系：研究发现，NEDD4 在胶质瘤的发生发展中扮演着重要角色。在不同临床阶段的胶质瘤中，NEDD4 蛋白表达水平下降，且与肿瘤等级呈负相关，患者的 NEDD4 表达水平与总体生存期显著相关，这表明 NEDD4 有可能作为预测胶质瘤进展的生物标志物12。
2. NEDD4 与相关信号通路
   • EGFR/PI3K/AKT/PTEN 通路：胶质瘤的发生发展与 EGFR/PI3K/AKT/PTEN 通路密切相关。NEDD4 - 1 蛋白可促进 PTEN 的多聚泛素化，影响其稳定性，进而影响肿瘤细胞的生长、存活和对治疗的抵抗。例如，约 80% 的胶质母细胞瘤（GBM）中 AKT 被激活，而 NEDD4 - 1 在其中起到了关键的调节作用3。
   • FoxM1B 转录因子 / PTEN/AKT 通路：转录因子 FoxM1B 在胶质瘤中显著上调，它可诱导 NEDD4 - 1 活性升高，导致 PTEN 下调和降解，激活 PI3K/Akt 信号通路，促进胶质瘤的进展。研究表明，FoxM1B 过表达会使细胞周期相关蛋白增加，促进肿瘤细胞增殖45。
   • Ndfip1/NEDD4 和 ATM 通路：Ndfip1 可调节 NEDD4 E3 连接酶对 BRCA1 相关的 ATM 激活剂 1（BRAT1）的泛素化，影响其核定位，进而参与 DNA 损伤修复过程。在应对 DNA 损伤时，Ndfip1 的增加与磷酸化 ATM 水平升高相关，这揭示了 Ndfip1/NEDD4 系统在 DNA 损伤修复中的重要作用67。
   • NEDD4 和 TGF - β/HIF 通路：NEDD4 是转化生长因子 - β（TGF - β）信号通路的抑制调节因子，其表达降低与胶质瘤细胞增殖有关。同时，胰岛素样生长因子（IGF）信号轴通过调节 HIF - TLR9 通路影响胶质瘤细胞的炎症反应和肿瘤进展，NEDD4 在其中的作用机制也值得深入研究89。
   
   
3. NEDD4 与化疗耐药
   • NEDD4 和 TMZ：TMZ 是治疗恶性胶质瘤的主要化疗药物，但耐药问题严重影响其疗效。研究发现，NEDD4 蛋白和 mRNA 在胶质瘤细胞中表达降低，其过表达可抵消 IGF - 1 诱导的 TMZ 细胞毒性抑制作用，提高胶质瘤细胞对 TMZ 的敏感性。同时，NEDD4 - 1 过表达可激活抗氧化反应系统，使肿瘤对化疗产生抗性，而抑制 NEDD4 - 1 可增强肿瘤对 TMZ 的反应1011。
   • NEDD4 和姜黄素（curcumin）：姜黄素可抑制 NEDD4 的致癌活性，降低胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力，诱导细胞凋亡。研究显示，姜黄素处理后，NEDD4 表达下降，其下游靶点 Notch1 和 pAKT 表达也降低，联合使用 NEDD4 siRNA 可进一步增强对胶质瘤细胞的抑制作用1213。
   
   

研究结论和讨论部分指出，靶向 NEDD4 的药物干预在胶质瘤治疗中展现出了令人鼓舞的前景，但仍需更多的临床前和临床试验来评估其在人体中的安全性和有效性。由于 NEDD4 E3 泛素连接酶的作用具有器官特异性，未来研究应着重寻找新的药物干预靶点，并探索联合治疗方案，以提高患者的治疗效果。这项研究为胶质瘤的治疗提供了新的思路和潜在的治疗靶点，有望推动胶质瘤治疗领域的进一步发展，为众多胶质瘤患者带来生存的希望。