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为探究 RNF128 在动脉粥样硬化中的作用，研究人员发现其促进巨噬细胞泡沫细胞形成，或可成治疗靶点。
动脉粥样硬化，这个悄无声息的健康杀手，正严重威胁着全球人类的生命健康。它就像血管里的 “隐形炸弹”，随着胆固醇的异常积累和慢性炎症的发展，动脉逐渐狭窄，最终可能引发心血管疾病，导致死亡。尽管医学在不断进步，但动脉粥样硬化性心血管疾病依旧是全球死亡率居高不下的主要原因之一，寻找新的治疗靶点迫在眉睫。
在动脉粥样硬化的发展过程中，巨噬细胞衍生的泡沫细胞形成是关键环节。巨噬细胞就像血管中的 “清洁工”，正常情况下能清理脂质等物质，但在某些因素影响下，它们会大量摄取脂质，变成泡沫细胞，加速动脉粥样硬化进程。其中，清道夫受体 B1（SRB1）在脂质摄取中发挥着重要作用，然而其在巨噬细胞中的作用存在争议，且调节机制尚不明确。此外，E3 泛素连接酶 RNF128 在动脉粥样硬化中的角色也不为人知。
为了深入了解这些问题，山东大学齐鲁医院等机构的研究人员开展了一系列研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为动脉粥样硬化的治疗带来了新的希望。
研究人员运用了多种关键技术方法。通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），分析了不同阶段动脉粥样硬化斑块中细胞的基因表达情况；构建了巨噬细胞特异性 RNF128 条件性敲除小鼠模型，用于研究 RNF128 在体内的功能；还利用 CRISPR/Cas9 技术对相关基因进行编辑，以探究基因功能。同时，通过免疫荧光染色、蛋白质免疫印迹、免疫共沉淀等实验技术，研究蛋白质的表达、定位和相互作用。
研究结果如下：
- RNF128 在巨噬细胞中的表达变化：利用 scRNA-seq 数据发现，RNF128 几乎只在巨噬细胞中表达，且在动脉粥样硬化发展过程中，其表达显著增加。对小鼠和人类动脉粥样硬化病变的检测也证实了这一点，并且发现 RNF128 的表达主要受脂质积累驱动。
- RNF128 对泡沫细胞形成的影响：巨噬细胞特异性敲除 RNF128 可减少脂质摄取，抑制泡沫细胞形成。实验表明，RNF128 缺陷的巨噬细胞中，泡沫细胞形成减少约 50%，细胞内胆固醇积累也显著降低。相反，过表达 RNF128 则促进脂质积累和泡沫细胞形成。
- RNF128 对 SRB1 的调控机制：RNF128 通过与 SRB1 直接相互作用，稳定 SRB1 蛋白水平。具体来说，RNF128 与 SRB1 的细胞外区域结合，抑制其通过溶酶体系统降解。RNF128 还能催化 SRB1 在赖氨酸 478 位点的 K63 连接的多聚泛素化，促进其通过 Rab11 介导的回收途径回到细胞膜，增加氧化低密度脂蛋白（oxLDL）的摄取。
- RNF128 在体内对动脉粥样硬化的影响：在 ApoE-/-和 LDL 受体（LDLR）缺陷小鼠模型中，巨噬细胞特异性敲除 RNF128 显著减轻了动脉粥样硬化的发展，减少了病变面积，降低了炎症反应。而在巨噬细胞中过表达 SRB1 则促进了斑块形成，表明 SRB1 是 RNF128 促动脉粥样硬化作用的关键靶点。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次揭示了 RNF128 在动脉粥样硬化中的重要作用及机制。RNF128 通过促进 SRB1 的稳定性和功能，增加脂质摄取和炎症反应，加速动脉粥样硬化进程。巨噬细胞特异性敲除 RNF128 可改善动脉粥样硬化，这为动脉粥样硬化的治疗提供了潜在的新靶点。未来，进一步探究 RNF128 变体与人类动脉粥样硬化进展的关系，以及开发针对 RNF128 的药物，可能为防治动脉粥样硬化性心血管疾病带来新的策略。
这项研究成果为动脉粥样硬化的研究开辟了新的方向，有望推动相关治疗手段的发展，为全球心血管疾病患者带来新的希望。
