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为探究痛觉和痒觉在 ACC 的处理机制，研究人员开展相关研究，发现其由特定神经元处理，有重要意义。
痛觉和痒觉，这两种感觉都不太舒服，但又有着明显的差异。在生活中，被蚊虫叮咬时，皮肤会又痒又痛，可大脑是如何区分这两种感觉的呢？前扣带回皮层（ACC）在感受痛觉和痒觉的情感层面起着关键作用，然而，痛觉和痒觉信息在 ACC 中的具体细胞机制却一直是个谜。为了解开这个谜团，来自韩国庆北国立大学、首尔国立大学等多个机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员采用了多种技术方法来开展这项研究。在动物实验方面，选用了多种小鼠品系，如 Fos-tTA、tetO-H2BGFP 等。通过病毒注射，将特定的基因载体导入小鼠大脑特定区域。利用钙成像技术，在体监测神经元的活动。还运用化学遗传学方法，通过给予特定药物来调控神经元的活性。行为学实验则包括痒测试和痛测试，以此观察小鼠对相应刺激的反应。
研究结果如下：
- ACC 神经元对痛痒刺激的反应方式：研究人员首先证实 ACC 对检测痒和痛的感觉至关重要。抑制 ACC 神经元活动，会减少由组胺引起的抓挠行为和福尔马林引起的伤害性反应。进一步研究发现，ACC 神经元对痛痒刺激的激活方式有两种。一种是部分神经元能被短时间内的痛痒刺激共同激活；另一种是存在模态特异性神经元，仅对特定刺激有反应。这种激活模式在 ACC 的 II/III 层表现明显，且与刺激时间间隔有关。例如，在 TetTag 小鼠实验中，当给予组胺和福尔马林刺激间隔 6 小时时，对两种刺激都有反应的神经元比例较高；间隔 3 天则比例较低。
- 神经元激活模式的在体验证：研究人员使用头戴式微型荧光显微镜（miniscope）对自由活动的小鼠进行观察。结果表明，在给予组胺和福尔马林刺激间隔 6 小时时，对两种刺激都有反应的神经元比例显著高于间隔 3 天的情况。而且，痒和痛特异性神经元群体在平均放电频率上存在显著差异，通过机器学习算法也能区分神经元的放电模式，这进一步支持了模态特异性神经元的存在。
- ACC 与丘脑的突触连接：ACC 接收来自多个脑区的输入，研究人员重点关注了其与丘脑内侧背核（MD）的连接。通过单突触逆行腺病毒标记和双 eGRASP 技术，发现痛或痒特异性的 ACC 神经元会接收来自 MD 的模态特异性突触输入。即痒激活的 ACC 神经元树突上，来自痒激活的 MD 神经元的青色 eGRASP 标记的突触更多；痛激活的 ACC 神经元树突上，来自痛激活的 MD 神经元的黄色 eGRASP 标记的突触更多。
- 模态特异性神经元的功能验证：研究人员利用化学遗传学沉默方法，发现抑制痛特异性 ACC 神经元只会缓解疼痛，不影响痒觉；抑制痒特异性 ACC 神经元只会缓解瘙痒，不影响痛觉。这表明 ACC 中存在模态特异性神经元亚群，它们分别处理痒和痛的刺激，且功能上不能相互替代。
- 激活模态特异性神经元的影响：激活痛或痒特异性 ACC 神经元并不会增加痛觉或痒觉，反而会增强冻结反应。如激活痛特异性神经元，会显著增加小鼠的冻结样行为，这说明痛和痒特异性神经元群体虽然相互独立，但都会引发恐惧或焦虑的内部状态。
研究结论与讨论：
此次研究揭示了痛觉和痒觉信息在 ACC 中由不同的神经元群体处理，这些模态特异性神经元与相同模态刺激激活的 MD 神经元相连。抑制痛或痒特异性神经元，不会影响另一种感觉的感知，这表明它们在功能上是分离的。同时，这些神经元群体都会引发负面情绪或焦虑状态。此外，研究还发现了一类基于兴奋性对刺激做出反应的神经元，但它们在痛痒处理中的作用尚不清楚。研究中观察到的 ACC 和 MD 神经元之间的突触连接，也暗示了痛觉和痒觉信号之间可能存在串扰。在未来，研究人员计划进一步探索 ACC 中负责更高层次功能的各种神经回路，以及它们之间的关系。这一研究成果为深入理解痛觉和痒觉的神经机制提供了重要依据，也为相关疾病的治疗提供了潜在的靶点和理论基础。
