揭示胰岛素瘤相关蛋白 1（INSM1）转录调控功能的结构奥秘

为探究 INSM1 功能机制，研究人员解析其锌指模块结构，发现其与多种蛋白协作调控转录，提供药物设计依据。

　　

探秘 INSM1：转录调控的关键密码

在哺乳动物的神经内分泌和神经系统发育进程中，胰岛素瘤相关蛋白 1（Insulinoma-associated protein 1，INSM1）宛如一位幕后 “指挥官”，掌控着细胞分化的关键环节。它的异常表达，与人类神经内分泌肿瘤的发生紧密相连，这使得 INSM1 成为了肿瘤诊断的可靠生物标志物，以及潜在的治疗靶点。然而，长期以来，尽管科研人员知晓 INSM1 作为转录抑制因子，能借助其五个锌指（Zinc fingers，ZFs）结构域与特定 DNA 元件和 TEAD1 蛋白结合，但对于这一结合过程的分子机制，却始终如迷雾般笼罩在人们心头。

为了揭开这层神秘的面纱，中国科学院精密测量科学与技术创新研究院等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们的研究成果发表在《Nature Communications》杂志上，为我们深入理解 INSM1 的功能机制带来了曙光。此项研究不仅有助于推动对神经内分泌肿瘤发病机制的认识，更为开发针对 INSM1 的治疗药物和诊断探针奠定了坚实基础，有望为相关疾病的治疗开辟新的路径。

在这项研究中，研究人员运用了多种先进的技术手段。小角 X 射线散射（Small angle X-ray scattering，SAXS）技术，帮助他们了解蛋白质的整体结构和构象变化；核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance，NMR）技术，则能够精准地解析蛋白质的溶液结构，以及蛋白质与其他分子之间的相互作用。此外，染色质免疫沉淀（Chromatin immunoprecipitation，ChIP）实验，让研究人员得以探究 INSM1 在基因组上的结合位点，从而揭示其对基因表达的调控机制。

研究人员首先对 INSM1 的 ZFs 结构进行了深入剖析。通过结构预测和实验分析，他们发现 INSM1 的 N 端部分大多处于无序状态，而 C 端的五个 ZFs 虽然折叠，但连接它们的长链也存在无序区域。其中，ZF1 采用了一种不寻常的 CCHC 折叠，与典型的 C2H2 ZF 结构不同，其最后一个用于锌配位的组氨酸（His）残基缺失，由半胱氨酸（Cys）替代参与锌配位。这种独特的结构使得 ZF1 几乎不具备直接结合 DNA 的能力，而 ZF2 和 ZF3 则能够与 DNA 结合，但亲和力仅处于微摩尔水平，且对之前认为的含 GGGG 元件的 DNA 序列并无特异性。

接着，研究人员探究了 INSM1 与 TEAD1 的相互作用。他们发现，INSM1 的 ZF1 能够与 TEAD1 的 TEAD 结构域通过疏水相互作用结合，形成高亲和力的复合物。进一步研究表明，INSM1-ZF1、TEAD1-TEAD 和 MCAT DNA 可以形成稳定的三元复合物。通过 ChIP 实验和基因表达分析，研究人员证实 INSM1 能够与 TEAD1 协同作用，抑制 TEAD1 靶向基因的表达，进而抑制细胞增殖。

此外，研究人员还发现了 INSM1 的另一个重要合作伙伴 ——CTCF。CTCF 识别的 DNA 序列与 INSM1 之前被认为结合的序列高度相似。实验表明，CTCF 能够与 INSM1 相互作用，并招募 INSM1 到含有 GGGG 元件的基因组位点，共同调控邻近基因的表达。

综合上述研究结果，研究人员提出了 INSM1 的一种全新功能模式。INSM1 本身可能并非传统意义上能够直接结合特定 DNA 序列的转录因子，而是更像一个通用的转录共抑制因子。它能够与至少四种 DNA 结合蛋白，即 CTCF、TEAD1、NEUROD1 和 FOXA2 相互作用，并协同它们调控下游基因的表达。

在讨论部分，研究人员进一步阐述了这些发现的重要意义。他们指出，INSM1 与 TEAD1 的相互作用可能在进化上十分古老，并且在多种动物中都高度保守。此外，INSM1 在细胞增殖中的作用较为复杂，可能通过多种途径进行调控，这与细胞类型和环境密切相关。

这项研究显著更新了人们对 INSM1 功能机制的理解，为后续针对 INSM1 和 TEAD1 的药物设计提供了关键的结构信息和理论依据。未来，研究人员可以基于这些发现，开发出更具针对性的治疗神经内分泌肿瘤的药物，同时也有望为其他相关疾病的研究提供新的思路和方法。