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研究人员为探究小肠神经内分泌肿瘤（siNETs）异质性，开展多组学分析，识别出 4 种分子亚型，助力临床管理。
在人体的肠道中，小肠神经内分泌肿瘤（siNETs）悄然 “潜伏”。它源于恶性肠内分泌细胞，这些细胞原本在肠道中兢兢业业地调节着消化过程，可一旦发生恶变，就成了威胁健康的 “定时炸弹”。尽管 siNETs 并不常见，但随着诊断技术的进步，它的发病率呈上升趋势。目前，siNETs 在临床和分子层面都被当作单一疾病来处理，然而患者却常面临复发、转移的困境，5 年生存率在转移情况下仅为 69% ，这背后隐藏的复杂机制亟待破解。因此，探究 siNETs 的起源、寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。
来自法国多个研究机构的研究人员针对这一难题展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为 siNETs 的诊疗带来了新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法。他们收集了 122 例患者的 219 个样本，涵盖原发性肿瘤、转移灶等。运用 RNA 测序、DNA 甲基化阵列、基因分型阵列和全基因组测序（WGS）等技术，对样本进行多组学分析。同时，通过多种生物信息学分析方法，如无监督聚类分析、通路富集分析等，深入挖掘数据背后的生物学意义。
下面来详细看看研究结果：
- 宝贵的研究资源：研究人员构建了一个包含患者临床参数和样本信息的数据库。通过对 20 个临床参数的分析发现，功能性肿瘤（分泌激素）患者更易出现不受控的类癌综合征、转移，且与较差的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相关，这凸显了该数据库在关联临床和生物学特征方面的重要价值。
- siNETs 包含 4 种不同的分子特征：对 111 个样本的 mRNA 测序及后续分析显示，siNETs 存在 4 种转录组特征。上皮簇（Epithelial Cluster，Epi）与肠上皮刷状缘细胞特征相关；囊泡簇（Vesicular Cluster，Vesi）富含囊泡运输通路及神经特征；免疫簇（Immune）富含免疫细胞标记；间充质簇（Mesenchymal Cluster，Mes）与细胞外基质重塑和上皮 - 间质转化（EMT）相关。其中，Mes 状态与最差的 OS 相关，Vesi 状态则预示较好的 OS。
- 肿瘤肠内分泌细胞的起源表型：研究发现十二指肠肿瘤与回肠肿瘤转录存在差异。进一步研究表明，Epi 特征与肠细胞 / 杯状细胞前体特征相关，Vesi 特征与肠嗜铬细胞特性相关，Mes 特征与更具 “干性” 的祖细胞相关。不同亚型还表现出不同的转录因子和激素表达模式，这表明正常肠内分泌细胞的分化在肿瘤发生过程中持续存在。
- siNETs 突变少但特定染色体重排可预测预后：对 37 例患者的正常和肿瘤组织进行 WGS 分析，发现 siNETs 突变少且无明显驱动突变。但检测到一些基因的突变，如 BCOR、FAT1 等。同时，发现 chr18 缺失和 chr4、5、7、10、14 和 20 的增益等染色体重排现象。基于此建立的染色体扩增评分可预测较差的预后，为患者诊断提供了潜在工具。
- siNETs 的 DNA 甲基化景观：对 98 例患者样本的 DNA 甲基化分析，鉴定出 4 个患者 DNA 甲基化共识簇，分别为 FGA 富集、上皮富集、低甲基化和单灶富集簇。这些簇与肿瘤的单灶性、染色体重排及基于转录组学的 siNETs 分组相关，有助于进一步理解 siNETs 的异质性。
- 多组学整合分析凸显关键发现：通过多组学因子分析（MOFA）整合数据，发现因子 1 与 OS 和 PFS 相关。其富集分析表明，神经内分泌分化程度低与预后差相关，再次证实了之前的观察结果。
- 多种肿瘤形式与转录亚型无关但有特定标记和甲基化特征：研究证实多灶性肿瘤源于独立肿瘤。分析发现多灶性和单灶性肿瘤存在 239 个差异表达编码基因，建立的 9 基因特征可区分二者。同时，二者在 DNA 甲基化水平上也存在显著差异，一些激素的表达也可用于区分，为肿瘤诊断提供了新方向。
- 肿瘤微环境影响 siNETs 亚组：研究发现肿瘤微环境（TME）中的细胞亚群与 4 种分子特征相关。Vesi 特征与一种 TME 细胞亚群密切相关，Epi 特征与髓样细胞亚群相关，Mes 特征与富含癌症相关成纤维细胞（CAFs）和内皮细胞的亚群相关。CAFs 与 Mes 特征高度相关，且促进 siNETs 增殖，预示患者预后差，是潜在的治疗靶点。
研究结论和讨论部分指出，该研究将 siNETs 分为 4 个具有高临床意义的分子亚组。Vesi 组细胞分化程度高，预后最好；免疫组可能对免疫检查点抑制剂治疗反应良好；而 Mes 组预后最差，其肿瘤微环境中富含 CAFs，与患者预后不良密切相关。然而，研究也存在一些不足，如样本量有限，无法对转移灶得出有统计学意义的结论，且未充分探讨肠道炎症、免疫系统、代谢和微生物群等因素。尽管如此，该研究仍为 siNETs 的研究提供了重要资源，为未来进一步探究肿瘤异质性、开发更有效的治疗策略奠定了基础，有望推动 siNETs 临床诊疗的重大变革。
