白细胞特异性蛋白 1（LSP1）：宫颈癌分期与预后判断的新希望

为探寻宫颈癌分期及预后相关生物标志物，研究人员聚焦 LSP1，发现其与癌症分期、患者预后及免疫浸润有关，意义重大。

　　宫颈癌，作为严重威胁女性健康的 “杀手”，是导致女性癌症相关死亡的主要原因之一。它与高危型人乳头瘤病毒（HR - HPV），尤其是 HPV16 亚型的持续感染紧密相连。目前，现有的检测方法在满足临床需求方面存在诸多不足，比如无法精准地对宫颈癌进行早期诊断和准确分期，这就像在黑暗中摸索，给患者的治疗和预后带来极大的不确定性。为了打破这一困境，寻找能够辅助宫颈癌分期和预后判断的生物标志物迫在眉睫。

在这样的背景下，贵州医科大学附属医院及该校临床检验学院等机构的研究人员开展了深入研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。研究人员致力于探寻与宫颈癌相关的生物标志物，以改善当前宫颈癌诊断和治疗的现状。

研究人员采用了多种关键技术方法。在样本采集方面，收集了来自贵州医科大学附属医院和附属肿瘤医院的宫颈脱落细胞样本，以及病理切片标本，涵盖了 HPV16 阴性正常宫颈、HPV16 阳性正常宫颈和 HPV16 阳性宫颈癌三组人群。在检测技术上，运用串联质谱标签（TMT）标记的定量蛋白质组学技术，识别差异表达蛋白（DEPs）；借助肿瘤免疫估计资源（TIMER 2.0）和肿瘤免疫相互作用数据库（TISIDB）分析相关蛋白与肿瘤免疫浸润的关系；利用基因表达谱交互分析（GEPIA）进行生存分析；通过免疫组化（IHC）、蛋白质免疫印迹（Western blotting）、实时定量聚合酶链反应（RT - qPCR）以及多重荧光免疫组化（mIHC）等技术对蛋白和基因表达进行检测和验证。

研究结果如下：

• 差异表达蛋白的识别：通过对比不同组样本，发现 HPV16 阳性宫颈正常组与 HPV 阴性宫颈正常组相比，有 94 个差异表达蛋白；HPV16 阳性宫颈癌组与 HPV16 阳性宫颈正常组相比，有 276 个差异表达蛋白；HPV16 阳性宫颈癌组与 HPV 阴性宫颈正常组相比，有 351 个差异表达蛋白。这些差异表达蛋白呈现出与 HPV16 阳性或宫颈癌发生相关的独特表达模式1。
• LSP1 与 HPV16 感染、肿瘤纯度及免疫浸润的关系：利用 TIMER2.0 算法分析发现，白细胞特异性蛋白 1（LSP1）的丰度与 HPV16 感染显著相关，但与癌症状态无关。LSP1 与肿瘤纯度呈负相关，却与多种免疫细胞的浸润水平呈正相关，这表明 LSP1 主要在浸润的免疫细胞中表达，可能反映了 HPV16 感染引发的早期免疫环境变化2。
• LSP1 表达与非耗竭性 T 细胞的关联：参考人类蛋白质图谱（HPA）数据库的免疫组化分析发现，宫颈癌组织中 LSP1 表达水平高于正常宫颈组织，且 LSP1 主要分布在肿瘤微环境中的细胞上。进一步研究表明，LSP1 表达与宫颈癌临床分期有关，早期（Stage IB）表达较高，晚期（Stage IIIC）表达较低。同时，LSP1 主要在低表达 T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域 3（TIM - 3）的 CD4⁺和 CD8⁺ T 细胞中表达，这意味着 LSP1 可能不存在于耗竭的 CD4⁺和 CD8⁺ T 细胞表面3。
• LSP1 表达与患者生存及肿瘤相关免疫细胞浸润的关系：GEPIA 数据库的生存分析显示，LSP1 高表达预示着宫颈癌患者总生存期（OS）和无病生存期（DFS）更好。通过 TIMER2.0 和 TISIDB 数据库分析发现，LSP1 表达与宫颈鳞状细胞癌（CESC）肿瘤纯度呈负相关，与 B 细胞、CD8⁺ T 细胞、CD4⁺ T 细胞、中性粒细胞、M1 巨噬细胞和树突状细胞的浸润呈正相关，与 M2 巨噬细胞和髓源性抑制细胞（MDSCs）呈负相关4。
• LSP1 与免疫刺激剂、MHC 分子、趋化因子及趋化因子受体的关系：利用 TISIDB 数据库分析发现，LSP1 表达与免疫刺激剂、主要组织相容性复合体（MHC）分子中的 CD27、CD28、HLA - DOA 和 HLA - DPA1 呈正相关；在趋化因子和趋化因子受体方面，LSP1 表达与 CCL19、CXCL13、CXCR3 和 CCR5 呈正相关567。

研究结论和讨论部分指出，宫颈癌发生发展过程中，免疫景观不断变化，LSP1 在其中扮演着重要角色。LSP1 在宫颈癌早期表达增加，随疾病进展而降低，且与良好预后相关。它与多种肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和免疫调节分子的丰度相关，可能参与肿瘤微环境（TME）中抗肿瘤免疫细胞的浸润和激活过程，有望成为宫颈癌分期和预后判断的有价值生物标志物。不过，目前还不能确定 LSP1 表达与宫颈癌抗肿瘤免疫之间存在因果关系，也无法解释 HPV16 感染样本中 LSP1 蛋白丰度降低的原因，未来还需要开展基于细胞的机制研究和临床样本中 TILs 的功能评估，以进一步明确 LSP1 在宫颈癌治疗中的潜在价值。这项研究为宫颈癌的诊疗开辟了新的方向，让我们在对抗宫颈癌的道路上迈出了重要一步，有望为患者带来更多的希望和更好的治疗效果。