GCN5：调控神经炎症的关键靶点，开启神经退行性疾病治疗新希望

为探究 GCN5 在神经炎症中的作用，研究人员开展相关研究，发现其可调控炎症反应，或为治疗相关疾病提供新策略。

　　在神经科学的神秘领域中，神经炎症就像隐藏在黑暗中的 “捣蛋鬼”，悄无声息地推动着各种神经系统疾病的发展。阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病，不仅给患者带来身体和精神上的双重折磨，也让无数家庭陷入困境。目前，针对这些疾病的治疗手段十分有限，因此寻找新的治疗靶点迫在眉睫。

在细胞的微观世界里，蛋白乙酰化的平衡就像精密天平，一旦失衡，就可能引发各种问题，尤其是在神经退行性疾病的发展过程中。赖氨酸乙酰转移酶 GCN5（也称为 KAT2A），此前已被发现与外周炎症有关，但它在大脑神经炎症中是否扮演重要角色，仍是一个未解之谜。

为了揭开这个谜团，来自国外的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Science Signaling》杂志上，为神经炎症相关疾病的治疗带来了新的曙光。

研究人员采用了多种技术方法来开展这项研究。在细胞实验方面，培养了小鼠 BV-2 微胶质细胞、人 TLR4 报告基因 HEK293 细胞、小鼠原代星形胶质细胞和原代小胶质细胞。利用转染技术，实现 GCN5 的过表达或敲低。在动物实验中，选用雄性 C57BL/6 小鼠，通过腹腔注射不同试剂进行干预。同时，运用免疫荧光染色、蛋白质免疫印迹（WB）分析、免疫沉淀、实时定量聚合酶链反应（qPCR）等技术，对相关指标进行检测和分析。

下面来看具体的研究结果：

1. 系统 LPS 给药诱导中枢神经系统中 GCN5 表达：研究人员构建了脂多糖（LPS）诱导的全身炎症小鼠模型，这是一种常用的诱导神经炎症的模型。实验发现，LPS 处理 6 小时后，小鼠大脑、肝脏和心脏组织中 Gcn5 表达水平显著升高，且大脑中的表达最高。进一步研究发现，LPS 给药 3、6 和 24 小时后，小鼠大脑中 GCN5 蛋白和 mRNA 水平明显增加，在大脑皮层和海马体等区域也呈现同样的趋势。
2. LPS 给药后 GCN5 主要定位于微胶质细胞：研究人员利用免疫荧光染色技术，研究 GCN5 与神经元细胞类型标记物的共定位情况。结果显示，LPS 给药 6 小时后，GCN5 免疫反应性（IR）主要与离子钙结合接头分子 1（Iba-1，一种微胶质细胞标记物）阳性的微胶质细胞共定位，而与胶质纤维酸性蛋白（GFAP，一种星形胶质细胞标记物）阳性的星形胶质细胞或神经元核（NeuN，一种神经元标记物）阳性的神经元共定位不明显。此外，在原代培养的微胶质细胞和星形胶质细胞实验中，LPS 处理仅使原代微胶质细胞中 GCN5 mRNA 和蛋白水平升高。
3. GCN5 表达水平影响 LPS 诱导的促炎反应：在 BV-2 微胶质细胞中，研究人员通过转染 Gcn5 质粒或小干扰 RNA（siRNA）来改变 Gcn5 表达水平。qPCR 检测结果表明，Gcn5 过表达增加了环氧合酶 - 2（COX-2）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）和白细胞介素 - 6（IL-6）的 mRNA 水平，而 Gcn5 敲低则显著降低了这些炎症因子的表达，这说明 GCN5 表达水平对 LPS 诱导的免疫反应有重要影响。
4. 调节 GCN5 活性可调节促炎反应：研究人员使用 MB-3（一种选择性 GCN5 抑制剂）和 CPTH2（一种组蛋白乙酰转移酶抑制剂）处理小鼠和细胞。结果发现，MB-3 或 CPTH2 预处理显著减弱了 LPS 诱导的 GCN5 活性增加，同时降低了 LPS 诱导的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、COX-2 等炎症因子的表达，减少了一氧化氮（NO）的产生，抑制了促炎细胞因子的增加，这表明 GCN5 活性可能调节 LPS 诱导的神经炎症反应。
5. TLR4 信号通路调节 GCN5 表达和活性：研究人员利用 Tlr4 siRNA 转染原代微胶质细胞，以及使用 TLR4 拮抗剂 TLR4-C34 处理小鼠，发现 TLR4 信号通路参与调节 Gcn5 表达。在人 TLR4 报告基因 HEK293 细胞中，也得到了类似的结果，即 GCN5 介导免疫反应，其缺失会抑制该反应。
6. GCN5 在 TLR4 信号通路中直接乙酰化 NF-κB p65：研究人员发现，MB-3 和 CPTH2 预处理可降低 LPS 诱导的 p65 乙酰化水平，抑制 NF-κB p65 的核转位。进一步研究表明，LPS 诱导的 GCN5 表达增加直接影响其对 p65 赖氨酸 310 残基的乙酰化，从而诱导神经炎症反应。此外，GCN5 抑制剂还可降低 LPS 诱导的 IκBα 磷酸化，但不影响丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的磷酸化。

研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 GCN5 在神经炎症中起着至关重要的作用。在炎症条件下，GCN5 在微胶质细胞中的表达增加，其组蛋白乙酰转移酶（HAT）活性调节 LPS 诱导的促炎介质分子的产生。GCN5 通过乙酰化 NF-κB 亚基 p65 的 Lys³¹⁰残基，促进 NF-κB 信号通路的激活，进而加剧神经炎症。同时，LPS 诱导的 GCN5 增加依赖于 TLR4 信号通路。这些发现表明，通过药物调节 GCN5 的活性或表达水平，可能成为控制神经炎症、治疗神经退行性疾病的新途径。不过，LPS 诱导的皮质和海马微胶质细胞激活以及 GCN5 表达变化与认知障碍之间的关系，还需要进一步研究。总之，这项研究为神经炎症相关疾病的治疗提供了新的潜在靶点和研究方向，具有重要的科学意义和临床应用前景。