T 细胞受体 α 链 CDR3 结构多样性新发现：打破传统认知，助力免疫研究

为解决 T 细胞受体（TCR）结构预测及 α 链 CDR3（CDR3α）结构研究难题，研究人员分析 TCR 结构数据，发现 CDR3α 结构复杂且难预测，为相关研究提供依据。

　　在人体的免疫系统中，T 细胞受体（TCR）就像一个个训练有素的 “卫士”，时刻守护着身体的健康。它们通过与抗原（如主要组织相容性复合体呈递的肽，pMHC）相互作用，来启动 T 细胞介导的适应性免疫反应，在对抗癌症和其他疾病方面发挥着关键作用。然而，目前在早期药物研发和免疫组库规模的信息学研究中，TCR 的结构却未得到充分利用。

一方面，现有的 TCR:pMHC 特异性预测方法大多仅依赖序列特征，虽然将结构信息纳入模型有助于学习更通用的互补物理化学原理，但获取和生成 TCR 结构信息面临诸多挑战，比如可用的 TCR 结构数据量少，实验获取成本高。另一方面，许多预测模型只考虑 TCR 的 β 链信息，而 TCR 是由 α 和 β 链组成的异二聚体，这种做法可能会导致重要信息的丢失。此外，TCR 的互补性极难预测，现有的计算模型难以对未知数据进行有效预测。

为了攻克这些难题，来自英国牛津大学统计系和 Immunocore Ltd. 的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Communications Biology》上，为 TCR 结构研究带来了新的突破。

研究人员在此次研究中主要运用了以下关键技术方法：

1. 数据处理与模型训练：补充公开数据，使用 Immunocore 的内部 TCR 结构数据扩充训练集，重新训练 TCRBuilder2 模型得到 TCRBuilder2+。
2. 结构预测与评估：将 TCRBuilder2 + 与其他多种模型进行对比，通过计算均方根偏差（RMSD）等指标评估模型对 TCR 结构预测的准确性。
3. 结构分析与聚类：对 TCR 结构进行聚类分析，研究 CDR3α 和 CDR3β 的结构多样性及序列与结构的关系。

下面来看具体的研究结果：

1. 整理和分析补充的 TCR 结构数据集：补充数据后，训练集包含 881 个 TCR 结构，其中 524 个序列非冗余。研究发现，TCR 结构数据存在基因偏好性，且 CDR3α 和 CDR3β 的序列与结构同一性之间的关系复杂。低序列同一性时，结构距离相关性弱；高序列同一性时，虽有一定相关性，但相同序列的 CDR3α 和 CDR3β 仍可能存在较大结构偏差。同时，CDR3α 和 CDR3β 在结构多样性上相似，CDR3α 的结构复杂性超出了其遗传重组机制所暗示的程度。
2. 评估前沿 TCR 结构预测模型：重新训练得到 TCRBuilder2+，并与其他模型进行基准测试。结果显示，TCRBuilder2+、Alphafold Multimer 和 Alphafold3 在整体测试集中表现相近，但 CDR3α 和 CDR3β 的预测误差仍较大。不同模型对不同基因的预测准确性存在差异，TCRBuilder2 + 对新训练集中样本更多的基因预测准确性更高。此外，研究还发现 CDR3α 比 CDR3β 更难预测，即使结合不同模型的最佳预测结果，CDR3α 的结构仍难以准确预测，这凸显了其结构的复杂性。
3. 150 万个 TCR 结构预测助力基于结构的深度学习研究：利用 TCRBuilder2 + 的计算效率，研究人员预测了超过 156 万个来自观察到的 T 细胞受体空间（OTS）数据库的非冗余 TCR 序列的结构。分析发现，TCR 的 CDR1 和 CDR2 环能聚成规范形式，而 CDR3α 和 CDR3β 则不能。与抗体的 CDR3L 相比，TCR 的 CDR3α 结构多样性更高，这进一步证实了 CDR3α 结构复杂性与 CDR3β 相当的结论。
4. CDR3α 结构多样性的潜在解释：研究人员通过研究 CDR3α 和 CDR3β 的序列分布发现，CDR3α 序列能按同一性聚类，而 CDR3β 序列则不能。CDR3β 的中心区域变异性比 CDR3α 更大，但二者的小残基比例相似，都可能具有一定的灵活性。进一步研究发现，TRAV - TRAJ 基因对 CDR3α 结构的确定性高于 TRBV - TRBJ 基因对 CDR3β 结构的确定性，且 α 链的潜在组合多样性大于 β 链，这可能是 CDR3α 结构多样性的重要来源。

研究结论和讨论部分指出，将结构信息纳入 TCR 特异性预测方法具有重要意义，但目前 TCR 结构数据稀缺，计算预测虽有帮助，但仍需提高准确性。研究发现 CDR3α 和 CDR3β 在结构多样性和预测难度上相似，这与传统观点中认为 CDR3β 在决定抗原识别中起主导作用不同，强调了 TCRα 和 β 链在抗原特异性识别中可能具有同等重要的作用，也凸显了配对链测序数据的价值。此外，TCR 结构预测准确性的提高将有助于下游任务，如特异性预测和对接模拟，但当前模型在预测无抗原结合的 TCR（apo TCR）结构时可能存在困难。TCRBuilder2 + 能实现高通量预测，但要进一步提高预测准确性，可能需要从根本上改进方法。此次研究为 TCR 结构研究提供了新的视角，有助于推动免疫组库结构免疫信息学领域的发展，对理解 T 细胞免疫反应机制、开发新型免疫疗法具有重要的指导意义。