胆固醇代谢调控新发现：为慢性淋巴细胞白血病免疫治疗带来曙光

为探究慢性淋巴细胞白血病（CLL）中 T 细胞功能缺陷机制，研究人员聚焦 T 细胞脂质代谢，发现关键代谢异常，为免疫治疗提供新思路。

　　

慢性淋巴细胞白血病免疫治疗新突破：T 细胞脂质代谢研究

在血液疾病的领域中，慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia，CLL）是高加索人群中最为常见的白血病类型，其特征为克隆性成熟 B 细胞在血液、淋巴组织和骨髓中进行性扩增。近年来，针对 B 细胞受体（BCR）信号通路和抗凋亡蛋白 Bcl-2 的靶向治疗虽取得一定成效，但仍无法根治 CLL，患者易出现耐药现象，预后较差。与此同时，自体 T 细胞疗法在多种恶性血液肿瘤中展现出良好疗效，然而在 CLL 患者中却效果不佳，这主要归因于 CLL 患者中普遍存在的 T 细胞功能障碍。但这种 T 细胞功能障碍背后的机制却一直未被完全揭示。为了深入了解 CLL 中 T 细胞功能缺陷的机制，探索潜在的治疗靶点，来自阿姆斯特丹大学医学中心等机构的研究人员开展了一项全面而深入的研究，相关成果发表在《Cellular & Molecular Immunology》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法。在样本获取方面，收集了 CLL 患者和年龄匹配的健康供体（HD）的外周血单个核细胞（PBMCs），部分患者还患有脂肪酸氧化（FAO）相关疾病 。实验技术上，运用了流式细胞术，用以检测细胞表面和细胞内分子的表达、细胞增殖以及线粒体 FAO 活性等；通过共聚焦显微镜观察细胞内脂质分布和脂质筏的形成情况；利用脂质组学技术分析细胞的脂质组成；借助 RNA 测序探究基因表达变化 。这些技术为研究提供了多维度的数据支持，助力揭示 CLL 中 T 细胞脂质代谢的奥秘。

下面来详细看看具体的研究结果：

1. 细胞外胆固醇摄取对 T 细胞增殖至关重要，CLL 患者 T 细胞摄取能力下降

T 细胞增殖需要胆固醇来合成新的细胞膜，胆固醇可通过生物合成和摄取获得。研究人员通过实验发现，在完全培养基中，CLL 患者 T 细胞的增殖能力相较于健康供体 T 细胞更低。在缺乏脂蛋白的培养基（LPDS）中，健康供体和 CLL 患者的 T 细胞增殖均受到抑制，而添加低密度脂蛋白（LDL）后，细胞增殖得以恢复，不过 CLL 细胞的恢复效果相对较弱。进一步研究发现，CLL 患者 T 细胞表面的 LDL 受体（LDLR）表达减少，且在受到刺激时无法像健康供体 T 细胞那样有效增加 LDLR 的表达。这表明 CLL 患者 T 细胞不仅 LDLR 表达降低，而且对胆固醇缺乏的适应性也较差。

2. 调控脂质代谢的关键转录程序在 CLL T 细胞中下调

脂质代谢在 T 细胞中受到严格的转录调控，其中固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）和肝 X 受体（LXR）起着关键作用。研究人员对健康供体和 CLL 患者的 T 细胞进行 RNA 测序后发现，在基线和 T 细胞受体（TCR）刺激后，CLL T 细胞与健康供体 T 细胞具有不同的转录组特征。许多参与胆固醇生物合成和脂肪酸代谢的基因在 CLL T 细胞中表达下调，包括 SREBF1/2、ABCA1、ABCG1 等。同时，CLL T 细胞中 PPARα 的表达降低，其靶基因 CPT1α 的表达也相应减少。这些结果表明，CLL T 细胞中调控脂质代谢的关键转录程序受到抑制。

3. CLL 患者 T 细胞对从头胆固醇生物合成的依赖性增加

胆固醇稳态涉及摄取、流出和从头生物合成。研究人员使用抑制剂分别作用于胆固醇生物合成途径中的不同酶，发现抑制鲨烯环氧酶（SQLE）仅会抑制 CLL T 细胞的增殖，而抑制 3 - 羟基 - 3 - 甲基戊二酰辅酶 A 还原酶（HMG-CoA reductase）则会同时抑制健康供体和 CLL 患者 T 细胞的增殖。这表明 CLL T 细胞对从头胆固醇生物合成的依赖性高于健康供体 T 细胞。此外，研究还发现，LXR 激动剂 GW3695 可增加健康供体 T 细胞中 SCD 的表达，但对 CLL T 细胞无此作用，说明 LXR-SREBP1 轴在健康供体 T 细胞中更为活跃。

4. CLL 患者 T 细胞的细胞质脂质组织和脂质组与健康供体不同

通过实验发现，CLL T 细胞的脂质储存增加，但脂质的组织方式与健康供体 T 细胞不同。在健康供体 T 细胞中，中性脂质主要以脂滴的形式存在，且与 perilipin-2（PLIN2）共定位；而在 CLL T 细胞中，部分中性脂质不以 PLIN2 阳性的脂滴形式存在。脂质组学分析显示，刺激后 CLL T 细胞的胆固醇和磷脂相对丰度降低，甘油三酯（TAG）积累。同时，CLL T 细胞中脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）的表达减少，脂肪酸氧化（FAO）活性降低，酰基肉碱（AC）积累，这表明 CLL T 细胞的脂质分解和 FAO 能力受损。

5. FAO 对 T 细胞激活至关重要，膜脂质组成影响脂质筏形成和增殖

研究人员分析了患有 FAO 缺陷的患者的 T 细胞，发现 FAO 缺陷会导致 T 细胞激活延迟，但不影响其增殖能力。这表明 CLL T 细胞增殖能力下降并非由 FAO 降低所致，而可能与低胆固醇水平有关。胆固醇是脂质筏的重要组成部分，对 T 细胞信号传导至关重要。研究发现，CLL T 细胞中脂质筏的数量和聚集程度均低于健康供体 T 细胞，且破坏脂质筏会进一步抑制 CLL T 细胞的激活和增殖，这说明 CLL T 细胞的膜脂质组成异常影响了脂质筏的形成和功能。

综合以上研究结果，该研究全面揭示了慢性淋巴细胞白血病中 T 细胞脂质代谢的异常情况。研究表明，胆固醇在 T 细胞增殖中起着关键作用，而线粒体 FAO 对 T 细胞激活至关重要，但并非增殖所必需。在 CLL 中，T 细胞的脂质代谢在多个层面受到干扰，包括外源性胆固醇摄取减少、从头脂肪酸合成启动能力受损、FAO 降低、磷脂和胆固醇相对丰度降低以及 TAG 储存增加等。这些代谢异常导致了 T 细胞功能障碍，具体表现为脂质筏形成受损、增殖能力下降以及生物能量学受损。该研究为理解 CLL 中 T 细胞功能障碍的机制提供了新的视角，也为开发新的免疫治疗策略提供了理论依据。例如，通过调节胆固醇代谢来增强 T 细胞功能，有望改善 CLL 患者的治疗效果。在未来的研究中，可以进一步探索如何精准调控 T 细胞的脂质代谢，以提高免疫治疗的疗效，为攻克慢性淋巴细胞白血病带来新的希望。