EnSCAN：多平台 GWAS 研究助力晚发性阿尔茨海默病致病变异筛选

研究人员针对晚发性阿尔茨海默病（LOAD）开展多平台 GWAS 研究，开发 EnSCAN 框架筛选致病变异，意义重大。

　　

晚发性阿尔茨海默病研究新突破：多平台 GWAS 助力致病变异筛选

在人口老龄化加剧的当下，晚发性阿尔茨海默病（Late-onset Alzheimer’s disease，LOAD）逐渐成为一个沉重的健康负担。这是一种进行性且复杂的神经退行性疾病，患者会出现认知能力下降，如记忆力减退、智力丧失等症状，严重影响生活质量 。目前，LOAD 的病因尚未完全明确，其复杂的遗传机制就像一团迷雾，阻碍着早期诊断和有效治疗的步伐。

基因组 - 全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）虽能探索候选基因座上单个变异的统计相互作用，但单变量分析却忽视了变异之间的相互关系。而机器学习（Machine learning，ML）算法虽可捕捉隐藏模式，考虑变异间的非线性相互作用，有助于理解复杂遗传疾病的遗传易感性，但在处理不同平台数据时，由于属性差异，常规的多数投票法无法适用。因此，开发一种新方法来整合多平台数据，筛选出与 LOAD 相关的致病变异迫在眉睫。

来自土耳其中东技术大学（METU）等机构的研究人员 Onur Erdogan、Cem Iyigun 和 Ye?im Ayd?n Son 等针对这一难题展开研究。他们的研究成果发表在《BioData Mining》杂志上，为 LOAD 的研究带来了新的曙光。

研究人员采用了多种关键技术方法。数据来源上，使用了来自阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）数据库和美国国立生物技术信息中心（NCBI）的基因型和表型数据库（dbGaP）的 GWAS 数据集，涵盖了不同种族人群。分析流程方面，首先利用 PLINK 工具进行 GWAS 分析，筛选出与 LOAD 相关的单核苷酸变异（Single Nucleotide Variation，SNV），之后采用随机森林（Random Forest，RF）算法进行特征选择和模型构建，通过五折交叉验证优化模型参数。最后，开发了 EnSCAN 评分算法，整合多模型信息，对 SNV 进行优先级排序。

下面来看看具体的研究结果：

1. 构建独立模型

研究人员基于 ADNI 和 dbGaP 计划的基因分型数据，开发了三种不同的 LOAD 模型。利用 PLINK 进行 GWAS 分析并经过 p 值过滤后，对每个数据集采用多步 RF 模型。结果显示，在 ADNI、NCRAD 和 GenADA 数据集上，LOAD RF 模型的测试性能分别为 72.9%、68.8% 和 92.4% ；LOAD RF-RF 模型的测试性能分别为 74.0%、72.1% 和 85.1%。不同数据集筛选出的 SNV 数量和模型准确性有所差异，且三个数据集未发现共识变异。

2. 多平台变异优先级排序

运用 EnSCAN 算法对 SNV 进行迭代评分，83 个 SNV 获得最高可能得分 “3.31”。通过 SNPNexus 在遗传关联数据库（GAD）中查询发现，43 个具有最高得分的 SNV 为蛋白质编码变异，涉及 CSMD2、NR5A2 等多个基因。这些基因相关变异除了与 AD 相关外，还与胆固醇代谢、2 型糖尿病等多种疾病表型有关。

3. 评估 EnSCAN 评分

由于 EnSCAN 评分是离散的，代表不同类别的 SNV，不建议设置严格阈值。研究人员对不同评分类别的变异进行富集分析，发现不同评分类别与不同的生物学过程相关。例如，评分 2.31 的变异富集出 “AD 相关过程”“细胞黏附分子 / 生物细胞黏附” 等；评分 3.31 的变异则与 “多巴胺能神经元上的烟碱活性” 相关 。这表明随着 EnSCAN 评分增加，生物学过程和注释逐渐聚焦，有助于研究人员缩小研究范围。

研究结论和讨论部分指出，研究人员开发的 EnSCAN 框架能够整合多平台 GWAS 数据，有效筛选出与 LOAD 相关的候选致病变异，为后续研究提供了重要线索。通过富集分析，揭示了不同 EnSCAN 评分变异相关的生物学过程，为理解 LOAD 的发病机制提供了新视角。不过，该研究也存在一定局限性，如部分数据集未报告 APOE 基因的基因型，无法探讨其对 LOAD 的影响及与所选变异的相互作用 。此外，所检测到的 SNV 还需在临床环境中进一步验证其对 LOAD 早期或鉴别诊断的预测能力。

尽管如此，这项研究依然意义重大。它为 LOAD 的研究开辟了新方向，有望推动 AD 早期诊断和治疗方法的发展，加速新疗法的研发进程，从而减轻这种高负担疾病给社会和家庭带来的沉重压力。同时，该研究框架也为其他复杂遗传疾病的研究提供了借鉴，具有广泛的应用前景。