巨噬细胞膜包被钌基纳米电池：光动力免疫治疗的新突破

为解决光动力诱导免疫疗法（PDI）存在的问题，研究人员制备 IRD@M 纳米电池，显著提升治疗效果。

　　在癌症治疗的领域中，光动力诱导免疫疗法（PDI）曾被寄予厚望。它就像一位 “智能战士”，能够利用光的力量，在体内安全有效地触发免疫反应，刺激产生活性氧（ROS）直接杀死癌细胞，诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD），从而激活免疫系统来对抗癌症。然而，现实却给了它重重一击。肿瘤细胞独特的 Warburg 效应，使得肿瘤组织处于缺氧状态，就像一片 “缺氧的沼泽地”，让 PDI 的效果大打折扣。同时，传统光敏剂存在聚集诱导猝灭（ACQ）效应，产生 ROS 的效率较低，而且肿瘤细胞内高浓度的谷胱甘肽（GSH），会像 “抗氧化盾牌” 一样，不断清除 ROS，进一步削弱了 PDI 的威力。此外，免疫抑制的肿瘤微环境也成为了 PDI 前进道路上的 “绊脚石”，严重影响了免疫细胞的激活和增殖，导致不同免疫信号通路无法正常启动。因此，如何突破这些困境，成为了 PDI 发展的关键。

在这样的背景下，新疆大学等机构的研究人员勇挑重担，开展了一项极具创新性的研究。他们设计并制备了一种巨噬细胞膜包被的钌（Ru）基纳米电池（IRD@M），旨在提升 PDT 的抗癌疗效，并改善免疫反应。这项研究成果发表在《Journal of Nanobiotechnology》上，为癌症治疗带来了新的曙光。

研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法。通过透射电子显微镜（TEM）、扫描电子显微镜（SEM）、能量色散 X 射线光谱（EDS）等技术对纳米电池的形态和成分进行表征；利用动态光散射（DLS）测量其流体动力学尺寸和表面电荷；采用 X 射线衍射（XRD）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、X 射线光电子能谱（XPS）分析其晶体结构、功能基团变化和化学组成；借助荧光光谱、溶解氧测量等方法评估其稳定性、催化性能以及在体外的各种活性。同时，通过细胞实验和动物实验，研究纳米电池在体内外的治疗效果和免疫反应。

下面来看具体的研究结果：

• IRD 和 IRD@M 的构建与表征：研究人员通过过渡金属 Ru、光敏剂吲哚菁绿（ICG）和有机配体二硫代二丙酸（DTPA）的配位驱动自组装，成功构建了自供氧、产 ROS 的纳米电池 IRD，并进一步用巨噬细胞膜包被得到 IRD@M。TEM 和 SEM 图像显示，IRD 呈现均匀的球形，粒径约为 180nm，包覆巨噬细胞膜后，粒径增加到约 213nm。EDS 元素映射图像证实了各成分的均匀分布，多种光谱分析技术共同证实了 IRD 和 IRD@M 的成功合成123。
• 体外稳定性：针对 ICG 存在的光稳定性差、ACQ 现象和光降解等问题，研究人员对 IRD 和 IRD@M 的荧光稳定性进行了研究。结果发现，在 120h 内，ICG 的荧光强度大幅下降，而 IRD 和 IRD@M 的荧光强度几乎没有明显下降，且 IRD@M 组的荧光强度还有所上升。此外，IRD@M 在粒径稳定性和生理稳定性方面也表现出色，这为后续实验奠定了良好基础456。
• 体外 O₂、ROS 充电和 GSH 消耗评估：由于 Ru 具有出色的过氧化氢酶（CAT）和过氧化物酶（POD）活性，研究人员对 IRD 和 IRD@M 产生 O₂和?OH 的能力进行了探究。实验表明，两者都能在 H₂O₂存在的情况下产生 O₂和?OH，且 IRD@M 具有良好的 CAT 和 POD 酶活性。同时，IRD 和 IRD@M 都能有效消耗 GSH，在激光照射下，它们产生 O₂的能力更强，为 PDI 的实现创造了有利条件789。
• 体外细胞摄取和光毒性：研究发现，HeLa 细胞对 IRD@M 的摄取呈现时间依赖性，且在相同时间点，IRD@M 组的细胞内荧光强度明显高于 IRD 和 ICG 组。激光照射后，IRD@M 组能够诱导更强的 ROS 爆发，有效降低细胞内 GSH 水平，显著抑制肿瘤细胞生长，展现出优越的光毒性。此外，IRD@M 还具有良好的免疫逃逸能力，能够有效躲避单核吞噬细胞系统（MPS）的清除10115。
• 体外 ICD 效应：IRD@M + L 组能够有效诱导肿瘤细胞发生 ICD，促进树突状细胞（DCs）成熟。通过检测 ICD 相关生物标志物发现，该组在诱导 CRT 表达、促进 HMGB1 转位和增强 ATP 分泌方面表现突出，进而有效启动 ICD 过程，增强免疫反应121314。
• 体内生物分布和缺氧缓解：在 TC-1 荷瘤小鼠模型中，IRD@M 表现出优异的肿瘤靶向能力，能够在肿瘤部位高效积累。同时，它还能显著缓解肿瘤缺氧微环境，降低 HIF-1α 的表达，为后续治疗创造更好的条件151617。
• 体内抗肿瘤疗效和安全性：建立 TC-1 荷瘤小鼠模型评估治疗效果，结果显示 IRD@M + L 组的抗肿瘤效果最为显著，肿瘤抑制率高达 99.3%，且在治疗过程中，小鼠体重无明显变化，主要组织未出现明显病理损伤，具有良好的安全性1819。
• 体内级联免疫反应：IRD@M 能够有效激活体内抗肿瘤免疫反应，促进免疫细胞向肿瘤组织浸润。通过对肿瘤引流淋巴结（TDLNs）和脾脏中免疫细胞的分析发现，IRD@M + L 组能够显著提高 DCs 的成熟比例，增强 T 细胞的浸润和激活，从而对肿瘤细胞造成更严重的损伤202122。
• 肿瘤基因表达谱：RNA 测序结果表明，IRD@M + L 组与对照组相比，存在显著差异表达基因（DEGs）。KEGG 通路富集分析和基因本体（GO）分析显示，这些基因主要富集在免疫相关通路，表明 IRD@M 能够有效激活免疫相关途径和生物学过程，逆转肿瘤免疫抑制微环境23。

研究结论和讨论部分指出，这种巨噬细胞膜包被的钌基纳米电池 IRD@M 具有诸多优势。它不仅具有出色的肿瘤靶向能力，还能在肿瘤部位补充 O₂、放大 ROS、增强 PDT 疗效，有效逆转 “免疫沙漠” 状态，实现对肿瘤细胞更彻底的清除。体外实验证实了其放大 ROS 和激活 ICD 过程的能力，体内实验则表明它能选择性地靶向肿瘤部位，缓解肿瘤缺氧微环境，激活原位 ICD 过程，引发级联免疫反应，与原位 O₂充电协同作用，对肿瘤细胞造成特异性损伤。这一简单高效的系统进一步释放了 PDT 的潜力，增强了其对肿瘤免疫反应的刺激，为肿瘤治疗提供了一种极具前景的策略。它为开发简单、灵活且有效的基于 Ru 的免疫原性细胞死亡诱导剂开辟了新的道路，有望在未来的癌症治疗中发挥重要作用，为众多癌症患者带来新的希望。