纳米颗粒载柚皮素：对抗代谢相关脂肪性肝病的新希望

为解决代谢相关脂肪性肝病（MASLD）治疗难题，研究人员研发 NP-NAR 并发现其可改善病症，有潜在治疗价值。

　　在现代生活中，高热量、高脂肪的 “西方饮食” 模式盛行，人们运动量又少，肥胖问题日益严重。在这一背景下，代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的发病率也在不断攀升。MASLD 受环境、代谢、微生物群、共病和遗传易感性等多种因素影响 ，目前还没有获批的治疗药物。虽然一些药物在临床试验中展现出了一定潜力，比如法尼醇 X 受体（FXR）激动剂（奥贝胆酸）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂（艾拉非尼）和 C-C 趋化因子受体（CCR）拮抗剂（西尼罗克），但它们存在效率低、器官毒性或代偿反应等问题。

在这样的困境下，天然产物受到了越来越多的关注，柚皮素（NAR）就是其中之一。柚皮素具有抗氧化、抗炎和护肝等多种药理活性，然而它的疏水性和结晶性导致其口服生物利用度低、稳定性差，大大限制了它的应用。为了突破这些限制，来自华南理工大学的研究人员开展了一项研究，他们利用阳离子脂质辅助纳米颗粒（CLAN）递送系统，制备了负载柚皮素的阳离子纳米颗粒（NP-NAR），并评估了其对 MASLD 的治疗效果和潜在机制。该研究成果发表在《Journal of Nanobiotechnology》上。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是动物实验，以雄性 C57BL/6J 小鼠为实验对象，通过高脂饮食（HFD）诱导建立 MASLD 小鼠模型，将小鼠分组并给予不同处理；其次运用了转录组分析技术，对药物干预后的肝细胞进行 RNA 测序，筛选差异表达基因（DEGs）并进行富集分析；此外，还使用了 16S rDNA 基因测序技术，分析小鼠肠道菌群的变化情况。

研究结果如下：

1. NP-NAR 改善代谢紊乱症状：研究人员通过为期 20 周的建模和干预实验发现，HFD 喂养的小鼠出现了 MASLD 的典型特征，如体重增加、脂肪积累和血脂异常等，而 NP-NAR 能有效改善这些症状。NP-NAR 在抑制体重增长和脂肪积累方面表现出色，且不影响能量摄入。同时，它还能显著降低血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）以及肝脏非酯化脂肪酸（NEFA）和极低密度脂蛋白（VLDL）的水平1。
2. NP-NAR 减轻肝脏损伤：通过对肝脏组织进行组织病理学评估，发现 NP-NAR 和 NAR 治疗均能显著减少 MASLD 小鼠肝脏中的脂质沉积，NP-NAR 效果更优。此外，NP-NAR 还能有效降低肝脏功能指标天冬氨酸转氨酶（AST）的水平，减轻肝脏损伤23。
3. NP-NAR 减轻肝脏氧化应激和炎症：研究表明，氧化应激（OS）与 MASLD 之间存在密切的病理生理联系。NP-NAR 和 NAR 治疗显著增加了肝脏中谷胱甘肽（GSH）的活性，降低了脂质过氧化产物丙二醛（MDA）的水平，减轻了肝脏的氧化应激。同时，它们还显著抑制了促炎因子肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 - 6（IL-6）和白细胞介素 - 1β（IL-1β）的释放，减轻了肝脏炎症45。
4. 转录组分析揭示 NP-NAR 的作用机制：转录组分析显示，NP-NAR 处理后，肝细胞中的差异表达基因主要富集在氧化还原过程、脂质代谢相关通路，如脂肪酸降解、不饱和脂肪酸生物合成和 PPAR 信号通路等。这表明 NP-NAR 可能通过调节这些通路来改善 MASLD67。
5. NP-NAR 改善胰岛素抵抗：胰岛素抵抗（IR）在 MASLD 的发展过程中起着重要作用。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）和胰岛素耐量试验（ITT）结果表明，NP-NAR 能显著改善 MASLD 小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，调节血糖水平，维持葡萄糖稳态8。
6. NP-NAR 调节脂质代谢相关信号通路：基于转录组测序结果进一步研究发现，NP-NAR 显著调节了与脂肪酸氧化、转运、脂肪细胞分化、胆固醇代谢和糖异生等相关基因的表达。它通过激活 PPAR 信号通路，促进脂质氧化；抑制脂肪酸摄取转运体 CD36 的表达，减少脂质摄取和合成；抑制经典胆汁酸合成途径，影响胆固醇代谢910。
7. NP-NAR 改善肠道菌群结构：MASLD 患者常伴有肠道菌群失调。研究发现，NP-NAR 治疗显著改变了 HFD 喂养小鼠的肠道菌群结构，使厚壁菌门与拟杆菌门的比例（F/B）降低，接近正常水平。它还增加了一些有益菌的相对丰度，如 Alloprevotella、Bacteroides 和 Alistipes 等1112。
8. NP-NAR 调节短链脂肪酸浓度：短链脂肪酸（SCFAs）是肠道共生细菌发酵膳食纤维的产物。NP-NAR 治疗显著增加了 MASLD 小鼠粪便中 SCFAs 的含量，尤其是乙酸和丁酸的浓度，这有助于改善肠道微生态，增强肠道屏障功能1314。
9. 相关性分析：Spearman 相关性分析表明，肠道菌群与 MASLD 相关的代谢参数、SCFAs 之间存在显著相关性。一些肠道菌群与脂质代谢、肝功能、促炎和抗氧化水平以及 SCFA 产生呈正相关或负相关1516。
10. NP-NAR 对肠道微生物组 KEGG 通路的调节作用：利用 Tax4Fun 预测肠道菌群的功能发现，NP-NAR 治疗后，与能量和脂质代谢相关的 KEGG 通路发生了显著变化，表明 NP-NAR 有助于增强能量和脂质代谢，改善 MASLD 症状1718。

研究结论和讨论部分指出，NP-NAR 通过调节肝脏脂质代谢、改善胰岛素抵抗、调节肠道菌群和增加 SCFAs 产生等多种途径，有效改善了 MASLD 小鼠的病症，其效果与维生素 E（VE）相当，有望成为治疗 MASLD 的有潜力的候选药物。不过，该研究也存在一定局限性，如缺乏对未添加 NAR 的阳离子纳米颗粒对 NAFLD 影响的对照研究。未来，研究人员将进一步探索这一问题。总体而言，这项研究为 MASLD 的治疗提供了新的思路和潜在的治疗策略，具有重要的意义。