综述：线粒体 DNA - cGAS - STING 信号通路：阿尔茨海默病治疗的新希望

为探究阿尔茨海默病（AD）发病机制，首都医科大学宣武医院神经疾病创新中心等机构的研究人员开展了深入研究。聚焦 mtDNA - cGAS - STING 通路，他们的研究成果发表在《Molecular Neurodegeneration》上，为我们认识 AD 提供了新的视角，也为治疗 AD 带来了新的希望。

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），这个听起来有些陌生却又和我们息息相关的病症，正悄然成为全球健康领域的重大挑战。它就像大脑中的 “橡皮擦”，一点点擦除患者的记忆和认知能力，让他们逐渐迷失在熟悉的世界里。据流行病学数据显示，预计到 2050 年，全球痴呆症的患病率将增至三倍，这不仅给患者家庭带来沉重的心理负担，也让社会经济面临巨大压力。尽管全球在攻克 AD 方面投入了大量资金，可有效的治疗策略依旧匮乏。这是因为 AD 的病因十分复杂，是由多种因素共同作用导致的，其发病和进展背后精确的分子机制，至今仍是一个未解之谜。

为了揭开这个谜团，首都医科大学宣武医院神经疾病创新中心等机构的研究人员开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Molecular Neurodegeneration》上，为我们认识 AD 提供了新的视角，也为治疗 AD 带来了新的希望。

研究人员在探索 AD 发病机制的过程中，主要运用了细胞实验、动物模型实验以及临床样本检测等技术方法。在细胞实验方面，使用多种细胞系研究相关通路的激活及变化；动物模型实验则利用 APP/PS1 小鼠、5xFAD 小鼠等模拟 AD 病理过程；临床样本检测分析了 AD 患者的大脑组织、脑脊液、血液等样本中的相关指标变化。

线粒体 DNA（mtDNA）的释放机制

mtDNA 是线粒体中的双链环状 DNA，编码 37 个基因，参与能量供应、Ca²⁺稳态维持等多种生理功能。在正常情况下，mtDNA 被线粒体的 “双层” 膜保护着，不会引起免疫系统的注意。但在细胞受到应激时，它就像被放出笼子的 “小怪兽”，会释放到线粒体外部，引发一系列免疫反应。

在凋亡细胞中，促凋亡因子 BAX 和 BAK 被激活，在 mitochondrial outer membrane（OMM）上形成大孔，导致线粒体膜通透性转换（mitochondrial outer membrane permeabilization，MOMP），mtDNA 借此通道逃离线粒体。而在活细胞中，氧化应激等因素可诱导电压依赖性阴离子通道（voltage - dependent anion channel，VDAC）寡聚化形成孔道，在腺嘌呤核苷酸转运体（adenine nucleotide translocator，ANT）和 Cyprin D 等蛋白的协同下，帮助 mtDNA 释放。此外，gasdermin（GSDMs）形成的孔道、线粒体动力学变化、细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）和中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）等也参与了 mtDNA 的释放过程 。

cGAS - STING 通路的激活

当 mtDNA 释放到细胞质中，就会遇到 “巡逻兵”—— 环鸟苷酸 - 腺苷酸合成酶（cyclic GMP - AMP synthase，cGAS）。cGAS 能与 mtDNA 结合，自身发生构象变化，催化生成 2’3’ - 环鸟苷酸 - 腺苷酸（2’3’ - cyclic GMP - AMP，2’3’ - cGAMP）。2’3’ - cGAMP 就像一个 “信号弹”，与内质网膜上的干扰素基因刺激蛋白（stimulator of interferon genes，STING）结合，激活 STING。

被激活的 STING 会发生寡聚化，并从内质网转移到高尔基体。在这个过程中，它招募并激活 TANK 结合激酶 1（TANK - binding kinase 1，TBK1），TBK1 使 STING 和干扰素调节因子 3（interferon regulatory factor 3，IRF3）磷酸化。磷酸化的 IRF3 形成二聚体进入细胞核，与干扰素反应元件结合，诱导下游 I 型干扰素（type I interferons，IFN - I）和干扰素刺激基因（interferon - stimulated genes，ISGs）的转录，引发免疫反应。同时，STING 还能激活经典的 NF - κB 信号通路，诱导肿瘤坏死因子 - α（tumor necrosis factor - α，TNF - α）、白细胞介素 - 6（interleukin - 6，IL - 6）等基因的表达，进一步扩大免疫反应。

mtDNA - cGAS - STING 通路在 AD 中的作用

多项研究表明，AD 患者大脑中存在 mtDNA 的紊乱，包括氧化损伤、突变、甲基化转移以及含量改变等。这些变化会导致线粒体功能受损，进而影响 Aβ 的清除，促使 Aβ 斑块和过度磷酸化的 tau 蛋白异常聚集，损害突触传递和可塑性，引发神经炎症，加速 AD 的进展。

在 AD 患者和多种 AD 模型中，都发现了 cGAS - STING 通路的激活证据。例如，在 AD 患者来源的诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）、5xFAD 小鼠等模型中，观察到 dsDNA、RNA - DNA 杂交体与 cGAS 的相互作用增加，STING 及其下游蛋白的磷酸化水平上调。同时，研究发现 cGAS - STING 通路的激活与 Aβ、tau 蛋白的异常聚集密切相关，其过度激活会加速 AD 的病理进程。

APOE ε4 是晚发性散发性 AD 的重要遗传风险因素，它可通过激活 cGAS - STING 通路，加重 tau 蛋白介导的神经退行性变。在 Aβ 和 tau 蛋白的作用下，APOE ε4 能上调小胶质细胞中 cGAS 和 STING 的表达，而敲除或抑制 STING 可减轻 Aβ 负担和 tau 蛋白过度磷酸化，保护记忆功能。

cGAS - STING 通路的激活在 AD 的神经炎症中扮演着重要角色。在 AD 小鼠模型中，病理性 Aβ 蛋白可使大脑中 ISG mRNA 表达水平显著增加，激活的小胶质细胞分泌多种细胞因子和趋化因子，如 IL - 1 和 TNF - α，导致神经毒性，加速神经元丢失和 AD 的发病。不过，适度激活该通路可能具有神经保护作用，如 cGAMP 治疗可激活 STING - IRF3 通路，上调 TREM2 表达，改善 APP/PS1 转基因小鼠的认知缺陷和病理变化。

研究还发现，cGAS - STING 通路与细胞衰老相互作用，共同促进 AD 的进展。随着年龄增长，衰老的小胶质细胞中 mtDNA 负担增加，激活 cGAS - STING 通路，引发衰老相关的反应性小胶质细胞转录状态改变。同时，cGAS - STING 通路激活会诱导衰老相关分泌表型（senescence - associated secretory phenotype，SASP），释放多种细胞因子、趋化因子和生长因子，加速细胞衰老和神经炎症。

小胶质细胞在 AD 中具有双重作用，既能通过吞噬作用清除 Aβ，也可能促进 Aβ 的病理传播。在 AD 中，小胶质细胞被认为是 cGAS - STING 通路激活的主要贡献者，其激活状态与 cGAS - STING 通路密切相关。不同的小胶质细胞表型，如传统的 M1 和 M2 表型，以及干扰素反应性小胶质细胞（IRM）、疾病相关小胶质细胞（DAM）和神经退行性小胶质细胞（MGnD）等，在 AD 的发生发展中发挥着不同的作用。

潜在治疗策略和未来方向

鉴于 mtDNA - cGAS - STING 通路在 AD 中的关键作用，调节该通路有望成为治疗 AD 的新策略。目前，已有多种针对该通路的抑制剂在 AD 动物或细胞模型中显示出有益效果，如 H - 151、RU.521、C - 176 等。此外，一些药物如烟酰胺核糖（nicotinamide riboside，NR）及其代谢物 NAD⁺、内源性激素褪黑素和抗生素氨苯砜等，也能非特异性地调节该通路，减轻 AD 病理。

然而，在将这些研究成果转化为临床应用的过程中，还面临一些挑战。cGAS 和 STING 蛋白在多种组织和细胞中广泛表达，使用其调节剂可能会导致显著的不良反应，因此需要对药物进行化学优化，提高靶点选择性，并使其能够特异性地输送到中枢神经系统（central nervous system，CNS）。此外，由于 cGAS 和 STING 的功能多样性以及免疫监视网络的复杂性，完全抑制该通路可能并不合适，需要找到一个平衡点，以最大程度地减轻 AD 病理，同时避免其他不良反应。

目前关于该通路在不同细胞类型中的作用及细胞间的通讯机制仍有待进一步研究，而且现有研究大多基于动物或细胞模型，存在物种差异，药物穿越血脑屏障（blood - brain barrier，BBB）的能力、在 CNS 中的具体分布和代谢过程等也需要深入研究。优化药物递送系统，如利用纳米颗粒载体、载体 / 受体介导的内吞作用和外泌体介导的药物递送等，可能为 AD 治疗带来突破。

这项研究深入揭示了 mtDNA - cGAS - STING 通路在 AD 中的重要作用，为我们理解 AD 的发病机制提供了新的理论依据，也为开发治疗 AD 的新策略指明了方向。虽然目前距离临床应用还有一段距离，但随着研究的不断深入，有望为 AD 患者带来新的希望，让我们共同期待那一天的到来。