《Molecular Cancer》揭秘胶质母细胞瘤复发根源：脑室下区神经干细胞的关键作用

为探究胶质母细胞瘤（GBM）复发机制，来自韩国多所高校和医院（如首尔国立大学医院、延世大学 Severance 医院等）以及中国郑州大学附属肿瘤医院的研究人员携手合作对患者组织测序并构建小鼠模型，发现脑室下区（SVZ）神经干细胞（NSCs）参与复发，或为治疗提供新靶点。相关成果发表在《Molecular Cancer》杂志上。

　　

胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）堪称脑部肿瘤中的 “恶魔”，它是成年人中最具侵袭性且最为常见的原发性恶性脑癌。尽管当前采用手术切除、放疗和化疗等综合治疗手段，但患者预后情况依旧糟糕，中位生存期仅 14 - 20 个月，高复发率接近 100% ，像 “打地鼠” 一样，肿瘤总是卷土重来，严重威胁患者生命健康。目前普遍认为，除了手术切除边缘的残留肿瘤细胞，可能还存在其他导致肿瘤复发的细胞来源。同时，有研究表明脑室下区（Subventricular zone，SVZ）的神经干细胞（Neural stem cells，NSCs）携带致癌突变，有可能是 GBM 的细胞起源，但它们在 GBM 复发中扮演何种角色，却一直是个未解之谜。

为了揭开这层神秘的面纱，来自韩国多所高校和医院（如首尔国立大学医院、延世大学 Severance 医院等）以及中国郑州大学附属肿瘤医院的研究人员携手合作，开展了一系列深入研究。相关成果发表在《Molecular Cancer》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法。在样本研究方面，收集了 10 例 GBM 患者的血液、无肿瘤的 SVZ 组织、原发性肿瘤组织和复发性肿瘤组织等样本 ，还收集了 55 例复发性 GBM 患者的组织样本用于 RNA 测序。在基因分析技术上，运用深度测序（包括深度杂交捕获测序、全基因组测序等）检测基因突变情况 ，借助生物信息学工具分析突变模式和克隆关系。同时，构建了基因编辑小鼠模型，通过体内电穿孔等技术在小鼠的 SVZ 中引入致癌突变，模拟 GBM 的发生和复发过程。

研究结果主要如下：

1. 遗传特征与克隆关系：通过对患者样本的深度测序分析，研究人员发现 60% 的患者中，复发性肿瘤与 SVZ 存在遗传联系，却与原发性肿瘤的遗传联系不紧密。在这些患者中，复发性肿瘤出现了新的遗传变异，且原发性肿瘤的一些特定突变在复发性肿瘤中消失 。这表明复发性肿瘤可能并非直接由原发性肿瘤的优势克隆演化而来，而是与 SVZ 中的早期祖细胞克隆有关。

2. 肿瘤复发的细胞起源：研究人员构建小鼠模型来验证 SVZ 中的 NSCs 是否直接导致 GBM 复发。实验结果显示，53.9% 的复发性肿瘤由 GFP 标记的 SVZ 细胞迁移并重建而成 ，这意味着 SVZ 细胞确实参与了肿瘤的复发过程。而且，源于携带突变的 SVZ 细胞的复发性肿瘤，小鼠的预后最差。

3. NSCs 迁移与肿瘤形成的机制：为进一步探究 SVZ 中携带突变的 NSCs 迁移和形成肿瘤的机制，研究人员对小鼠模型进行 RNA 测序分析。结果发现，CXCR4 基因在迁移到肿瘤切除腔（Resection cavity，RC）的细胞中高度表达 ，且 CXCL12 是 CXCR4 的配体，由 RC 周围的内皮细胞释放。这表明 CXCR4/CXCL12 轴在 SVZ 细胞迁移到 RC 并形成肿瘤的过程中发挥了关键作用。

4. CXCR4 通路的临床意义及治疗潜力：研究人员对原发性和复发性肿瘤进行比较转录组分析，发现复发性肿瘤中 CXCR4 通路相关基因表达上调 。对 55 例复发性组织标本的分析也表明，CXCR4 在局部复发（Local recurrence，LR）的肿瘤中高表达，且高表达 CXCR4 的 LR 患者总生存期更差。此外，使用 CXCR4 阻断剂 Plerixafor（AMD3100）处理小鼠模型后，显著减少了肿瘤复发，延长了小鼠生存期。

研究结论和讨论部分指出，该研究为 GBM 复发机制提供了新的见解，表明 GBM 复发可能源于原发性肿瘤切除后，位于远处 SVZ 的肿瘤起始 NSCs 的重复和循环演化 。SVZ 中的 NSCs 可能是预防 GBM 复发的潜在治疗靶点。然而，GBM 具有高度的异质性，研究中存在样本偏差等问题，未来还需要采用多区域采样策略，进一步明确 SVZ 与复发性肿瘤之间的遗传联系。同时，虽然发现了 CXCR4/CXCL12 轴在 GBM 复发中的重要作用，但免疫细胞来源的 CXCR4 以及 CXCL12 与替代受体 ACKR3 的相互作用等复杂因素，还需要深入研究。

总的来说，这项研究成果为 GBM 的治疗开辟了新的方向，有望推动针对 GBM 复发的新型治疗策略的开发，为胶质母细胞瘤患者带来新的希望。