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为探寻糖尿病微血管并发症新疗法，研究人员聚焦线粒体自噬，发现其与疾病密切相关，为治疗提供新思路。
糖尿病，这个在现代社会愈发常见的 “健康杀手”，正以惊人的速度蔓延。据预测，到 2030 年全球糖尿病患者将达 6.43 亿，2045 年更是会飙升至 7.84 亿。它带来的慢性并发症，尤其是微血管并发症，包括糖尿病肾病（DKD）、糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病周围神经病变（DPN）和糖尿病心肌病（DCM），严重威胁着患者的健康，可导致肾衰竭、失明、残疾甚至心力衰竭，给患者生活质量带来极大的负面影响，也让社会背负沉重的经济负担。
目前，针对糖尿病微血管并发症，主要治疗手段集中在控制血糖、血压和血脂，配合饮食与运动疗法，以及针对不同发病部位的相应治疗。然而，这些方法并不能有效预防终末期肾病、失明等严重后果的发生。因此，寻找新的治疗靶点迫在眉睫。
在这样的背景下，长春中医药大学的研究人员展开了深入研究。他们将目光聚焦在线粒体自噬（mitophagy）上，这是一种细胞内广泛存在且严格调控的自我更新和能量代谢过程，在减少炎症反应、抑制活性氧（ROS）积累以及维持细胞能量代谢方面发挥着重要作用 。而高血糖会破坏线粒体自噬，引发线粒体功能障碍，进而加剧疾病进展。该研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。
研究人员在探索线粒体自噬机制时，运用了细胞生物学、分子生物学等多学科交叉的研究方法。他们通过构建多种细胞模型，如高糖（HG）诱导的人足细胞、大鼠肾小管上皮细胞等，以及动物模型，像 db/db 小鼠、STZ 诱导的糖尿病大鼠等，来模拟糖尿病及相关并发症的发生发展过程。同时，采用基因敲除、过表达等技术手段，研究特定基因或蛋白在线粒体自噬通路中的作用。
在研究线粒体自噬的机制方面，研究人员发现，线粒体自噬主要通过泛素（Ub）依赖途径和非泛素依赖途径进行。在泛素依赖途径中，PTEN 诱导的假定激酶 1（PINK1）/Parkin 通路研究最为广泛。正常情况下，PINK1 经线粒体膜转运后被降解，Parkin 存在于细胞质中且处于抑制状态。当线粒体受损，PINK1 会在其外膜积累并激活，进而磷酸化泛素和 Parkin，激活的 Parkin 使线粒体表面蛋白泛素化，吸引自噬接头蛋白，最终启动线粒体自噬。此外，还有其他 E3 泛素连接酶，如 smad 泛素化调节因子 - 1（SMURF1）、线粒体 E3 泛素蛋白连接酶 1（MUL1）和糖蛋白 78（Gp78）等也参与这一过程。在非泛素依赖途径中，线粒体相关受体，如 FUN14 结构域包含蛋白 - 1（FUNDC1）受体、Nip3 样蛋白 X（NIX）受体和 BCL2 相互作用蛋白 3（BNIP3）受体等，可直接与微管相关蛋白 1 轻链 3（LC3）结合启动线粒体自噬 。同时，脂质介导的线粒体自噬以及 Prohibitin 2（PHB2）介导的线粒体自噬也在维持线粒体稳态中发挥重要作用。
在探究线粒体自噬与糖尿病微血管并发症的关系时，研究取得了丰富的成果。在 DKD 方面，研究发现多种因素影响线粒体自噬，如 PINK1 在维持足细胞功能中至关重要，其缺失会加重疾病；Arfip2 缺乏干扰自噬和线粒体分裂，导致 DKD 恶化；Progranulin（PGRN）通过促进线粒体自噬和生物发生保护足细胞。此外，研究还表明激活线粒体自噬的药物，如 Tangshen formula（TSF）、Jin - Chan - Yi - Shen Tong - Luo formula（JCYSTL）等，可改善 DKD 症状，但在某些情况下，抑制异常激活的线粒体自噬也能起到治疗效果。在 DR 方面，高糖环境抑制线粒体自噬，增加细胞凋亡，而激活线粒体自噬的物质，如 Sirt3、Notoginsenoside R1（NGR1）等，可发挥治疗作用；不过，在某些情况下，抑制过度激活的线粒体自噬同样对 DR 有益，如 TNF - α 引发的情况。在 DPN 方面，Silymarin（SBN）、Piceatannol（PCN）等通过增强线粒体自噬发挥神经保护作用，但过度激活的线粒体自噬也会造成损伤，如 PARP1 抑制剂的研究所示。在 DCM 方面，多数研究表明增强线粒体自噬可减轻心肌损伤，改善心脏功能，如 Tat - Beclin1（TB1）、褪黑素等的作用，但也有研究，如 H3 relaxin 的研究，得出了不同的结论。
综合来看，该研究全面阐述了线粒体自噬在糖尿病微血管并发症中的重要作用。虽然目前关于线粒体自噬的研究取得了一定进展，但仍存在诸多问题。例如，线粒体自噬的调控机制尚未完全明确，不同研究结果存在差异，这可能与研究目的、实验模型、干预方法以及疾病的复杂性等多种因素有关。此外，目前的研究大多基于动物和细胞模型，距离临床应用还有很长的路要走。不过，这些研究为后续进一步探索糖尿病微血管并发症的治疗策略提供了重要的理论基础，有望推动相关疾病治疗的新突破，为广大糖尿病患者带来新的希望。
