KLF5促进糖尿病伤口愈合：脂肪干细胞治疗的新突破

为探究 ADSCs 对 EPCs 功能及糖尿病伤口愈合的影响，研究发现 KLF5 可促进 ADSCs 中 CXCL12 转录，加速伤口愈合。

　　

糖尿病，这一全球性的健康难题，正以惊人的速度蔓延。据预测，到 2050 年，全球糖尿病患病率将飙升至 9.8%，波及 13.1 亿人。在糖尿病众多的并发症中，糖尿病足溃疡（DFUs）尤为棘手，它就像一个顽固的 “恶魔”，常侵袭患者的足部皮肤，导致伤口难以愈合，甚至引发非创伤性截肢。目前，临床治疗糖尿病伤口的方法大多局限于传统手段，如清创手术、减压、血糖控制、感染防治等，但这些方法的疗效并不理想。因此，寻找更有效的治疗策略迫在眉睫。

在此背景下，福建医科大学附属第一医院等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。该研究聚焦于脂肪干细胞（ADSCs）对内皮祖细胞（EPCs）功能的影响，以及其在糖尿病伤口愈合过程中的作用机制。研究成果发表在《Cellular & Molecular Biology Letters》杂志上。

研究人员为了深入探究这一复杂的机制，运用了多种关键技术方法。他们从患者的脂肪组织中精心分离出 hADSCs，同时构建了糖尿病小鼠模型。借助 RNA 测序技术，全面分析基因表达情况；通过免疫荧光、免疫组化等方法，对相关蛋白进行精准检测；利用双荧光素酶报告基因检测，确定基因之间的调控关系；还运用 EdU、Transwell、管形成实验等细胞实验技术，深入研究细胞的增殖、迁移和血管生成能力。

下面让我们详细了解一下研究结果：

• 潜在机制探究：研究人员通过对高糖（HG）和低糖（LG）条件下处理的 hADSCs 进行高通量转录组测序，分析 mRNA 表达变化。经过一系列严谨的筛选和分析，确定了 75 个基因构建新血管化相关特征（NRS）。通过 GO 和 KEGG 分析发现，NRS 主要参与血管发育和受体 - 配体活动等过程。进一步筛选出 7 个关键枢纽基因，其中 CXCL12 因潜在的重要意义被选为深入研究对象。

• 细胞特性及基因验证：成功分离的 ADSCs 呈现出良好的生长状态，具有典型的成纤维细胞样形态，并通过多种染色实验证实了其多向分化潜能。为了研究 CXCL12 的生物学效应，研究人员对 ADSCs 进行了 CXCL12 基因敲低实验，结果表明敲低后其 mRNA 和蛋白水平显著下降。

• CXCL12 对伤口愈合的作用：在糖尿病小鼠伤口模型实验中，研究人员惊喜地发现，与对照组相比，接受 shNC ADSCs 或重组 CXCL12（rCXCL12）治疗的小鼠伤口愈合速度明显加快。组织学染色结果显示，这些治疗显著增加了创伤组织的上皮厚度，促进了胶原蛋白的沉积。然而，当 CXCL12 表达下调时，ADSCs 对伤口愈合的促进作用受到明显抑制，这充分表明 ADSCs 主要通过 CXCL12 来促进糖尿病伤口的愈合。

• KLF5 与 CXCL12 的关系：研究人员利用 JASPAR 数据库预测了 CXCL12 的上游调控分子，将目光聚焦在 Kruppel 样因子 5（KLF5）上。通过一系列实验，如免疫组化染色、双荧光素酶报告基因检测等，证实了 KLF5 是 CXCL12 的上游转录因子，它能够直接与 CXCL12 的启动子结合，激活其分泌。

• KLF5 对伤口愈合的影响：研究人员构建了 KLF5 敲低的 ADSCs，并将其应用于糖尿病小鼠伤口模型。结果显示，与 shNC ADSCs 组相比，sh - KLF5 ADSCs 组的伤口愈合速度明显减慢，伤口上皮化和胶原蛋白沉积显著减少，新血管形成也明显降低，这清晰地表明 KLF5 在 ADSCs 治疗糖尿病伤口愈合中起着至关重要的作用。

• ADSCs 对 EPCs 功能的调节：高糖环境会严重损害 EPCs 的增殖、迁移和血管生成能力，而这正是糖尿病伤口愈合延迟的重要原因之一。研究发现，与 shNC ADSCs 或 rCXCL12 共培养能够显著改善 EPCs 在高糖环境下的这些功能。有趣的是，当 ADSCs 中 KLF5 或 CXCL12 表达下调时，这种改善作用会被抑制，但添加 rCXCL12 后，EPCs 的功能又能得到部分恢复，这进一步证实了 KLF5/CXCL12 通路在调节 EPCs 功能中的关键作用。

研究结论和讨论部分指出，正常伤口愈合是一个复杂而有序的过程，涉及多个阶段，而糖尿病伤口愈合的主要障碍是新血管形成不足。本研究首次揭示了 KLF5/CXCL12 信号轴在 ADSC 介导的糖尿病伤口愈合中的重要作用。KLF5 通过上调 CXCL12 的表达，促进 EPCs 的增殖、迁移和血管生成能力，从而加速糖尿病伤口的愈合。这一发现为糖尿病伤口的治疗提供了全新的潜在治疗靶点，有望推动新型小分子疗法的开发，为糖尿病患者带来新的希望。同时，该研究也为脂肪干细胞在再生医学中的应用提供了更深入的理论依据，具有重要的临床意义和应用价值。