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为探究高血压肾病（HN）发病机制，研究人员整合生物信息学与代谢组学，发现关键基因和胆汁酸，助力疾病诊疗。
高血压，这个在现代社会中极为常见的健康 “杀手”，悄无声息地影响着无数人的生活。长期的高血压如果得不到良好控制，就可能引发一系列严重的并发症，高血压肾病（Hypertensive Nephropathy，HN）便是其中之一。它是导致终末期肾病的第二大常见病因，仅次于糖尿病，然而其发病机制却如同迷雾，让医学界难以完全看透。目前，约 16% 的高血压患者会出现严重的高血压肾病，而且随着人口老龄化和心血管疾病患者生存率的提高，HN 的发病率预计还会上升。面对这样严峻的健康挑战，深入了解 HN 的发病机制、寻找有效的生物标志物和潜在治疗靶点迫在眉睫。
为了揭开 HN 的神秘面纱，浙江大学医学院附属邵逸夫医院康复医学科等多个机构的研究人员展开了一项意义重大的研究。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 HN 的研究和治疗开辟了新的道路。
研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：首先，从美国国立生物技术信息中心（National Center for Biotechnology Information，NCBI）的基因表达数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）下载基因微阵列数据，获取高血压肾病患者和健康对照的样本数据；接着，运用生物信息学方法，进行差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs）筛选、基因本体论（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析，并构建蛋白 - 蛋白相互作用（Protein - Protein Interaction，PPI）网络来识别关键基因；此外，还建立了自发性高血压大鼠（Spontaneously Hypertensive Rats，SHR）动物模型，利用靶向代谢组学技术定量检测大鼠肾皮质中 39 种胆汁酸（Bile Acids，BAs）的浓度，并分析其与血压的相关性。
下面来看具体的研究结果：
- 差异表达基因的识别：通过对 GEO 数据库中的微阵列数据集进行分析，研究人员在 HN 发病过程中筛选出 398 个差异表达基因，其中 15 个上调，383 个下调。
- 功能富集分析：对这些差异表达基因进行 GO 和 KEGG 分析后发现，KEGG 通路富集到 52 条通路，其中与 HN 发病机制相关的包括神经活性配体 - 受体相互作用、类固醇激素生物合成、胆汁分泌、AMPK 信号通路、TGF - β 信号通路和肾素 - 血管紧张素系统等。在 GO 分析中，差异表达基因在生物过程（Biological Process，BP）类别中主要参与多种氨基酸代谢过程等；在细胞组成（Cell Composition，CC）类别中主要富集在细胞顶端部分、顶端质膜等；在分子功能（Molecular Function，MF）类别中主要富集在氧化还原酶活性、血红素结合和四吡咯结合等区域。
- PPI 网络构建与关键基因识别：利用差异表达基因构建的 PPI 网络包含 313 个节点和 978 条边。通过四种拓扑算法分析，确定了 HN 的关键基因，其中与胆汁酸相关的关键基因有 APOE、ALB 和 SERPINA1。在探索队列和验证队列中，这三个基因对 HN 均具有较高的诊断价值。
- 动物模型检测：在 SHR 动物模型实验中，SHR 组血压明显高于 Wistar 对照组，且肾功能指标（如尿 mALB、KIM - 1、NGAL 以及血清 BUN 和 Scr）异常，肾脏组织结构出现炎症细胞浸润、肾小管结构异常等变化，表明成功建立了高血压肾损伤动物模型。
- 胆汁酸测量结果：通过靶向代谢组学分析，在大鼠肾皮质中检测到 39 种胆汁酸，发现 SHR 组和 Wistar 组有 7 种胆汁酸（DCA、CDCA、UDCA、UCA、CA、TDCA 和 TCDCA）浓度存在显著差异，且这些差异胆汁酸的 AUC 值大于 0.9，具有较高诊断价值。进一步分析发现，胆汁酸浓度与大鼠血压值呈显著正相关，其中 CA、DCA 和 TDCA 与血压的相关性和特异性更为明显。
综合研究结果和讨论部分可知，该研究意义重大。一方面，研究人员确定了胆汁分泌等通路参与 HN 的疾病发展过程，为理解 HN 的发病机制提供了新的视角；另一方面，发现的三个与胆汁酸相关的关键基因 APOE、ALB 和 SERPINA1，可能在 HN 进展中发挥重要作用，并且多种胆汁酸在 HN 早期浓度显著升高，其中 CA、DCA 和 TDCA 与血压相关性强、诊断价值高，这些胆汁酸相关关键基因和胆汁酸有望成为与 HN 密切相关的生物标志物和分子治疗靶点。不过，该研究也存在一定局限性，如生物信息学分析中健康患者样本数量较少，关键基因在 HN 发病机制中的作用及参与胆汁酸合成和分解的具体机制尚未明确等。后续研究可针对这些不足进一步深入探索，为高血压肾病的治疗带来更多希望。
