编辑推荐：
为探究神经病理性疼痛时皮质水平氧化还原调节及原花青素（PACs）的镇痛作用，研究发现 PACs 可通过抑制 Kv 和 KCNK3 通道发挥镇痛效果，为慢性疼痛治疗提供新思路。
慢性疼痛治疗新困境与探索：原花青素的潜在价值
在日常生活中，神经病理性疼痛（neuropathic pain）如同一个隐匿的 “恶魔”，悄无声息地折磨着众多患者。它通常由外周或中枢神经系统的损伤或疾病引发，患者常常遭受异常感觉的困扰，对机械和热刺激变得极为敏感，不仅身体承受着持久的不适，精神上也备受煎熬。
目前，针对神经病理性疼痛的常规药物治疗效果并不理想。像阿片受体激动剂和非甾体抗炎药这些常用药物，要么作用不确定，要么会带来各种令人烦恼的副作用，这让临床治疗陷入了困境。因此，寻找更有效的替代镇痛药物迫在眉睫。
在这样的背景下，来自西安交通大学第二附属医院、第四军医大学等机构的研究人员展开了深入研究。他们将目光聚焦于原花青素（Proanthocyanidins，PACs），一种广泛存在于各种植物中的天然抗氧化剂，试图揭开其在神经病理性疼痛治疗中的神秘面纱。该研究成果发表在《Experimental & Molecular Medicine》杂志上，为慢性疼痛的治疗带来了新的希望。
研究技术：多管齐下探寻真相
研究人员运用了多种关键技术来开展此项研究。在动物实验方面，建立了 spared 神经损伤（SNI）小鼠模型模拟神经病理性疼痛。通过脑立体定位技术，进行脑内引导套管植入、体内电极植入以及脑内注射腺相关病毒（AAV）等操作，精准地对小鼠大脑特定区域进行干预和监测。同时，采用行为学测试评估小鼠的疼痛行为，如机械性异常性疼痛（PWMT 测试）、热痛觉过敏（PWTL 测试）以及条件性位置偏爱实验（CPP）。在细胞电生理研究中，运用单细胞记录和全细胞膜片钳技术，记录神经元的放电活动和膜电位变化，以探究 PACs 对神经元兴奋性的影响。此外，还利用免疫荧光染色、蛋白质免疫印迹（Western blotting）以及 ROS 检测等技术，从分子层面深入分析相关蛋白表达和氧化应激水平的变化。
研究结果：PACs 的神奇镇痛之旅
- PACs 显著缓解神经病理性疼痛：研究人员发现，与假手术小鼠相比，SNI 小鼠的腹外侧眶皮层（VLO）中 ROS 水平显著升高，并且出现了明显的疼痛行为，如机械和热痛阈值降低、异常性疼痛评分增加。而无论是通过鼻内给药还是 VLO 局部微注射 PACs，都能显著降低 SNI 小鼠 VLO 中的 ROS 水平，提高机械和热痛阈值，降低异常性疼痛评分。在 CPP 实验中，SNI 小鼠在接受 PACs 训练后，明显更偏爱与 PACs 配对的环境，这表明 PACs 具有强大的自发镇痛效果。
- PACs 特异性增加 PYR 神经元的兴奋性：为了深入了解 PACs 对神经元的影响，研究人员进行了体内和体外实验。体内实验中，在 VLO 植入 16 通道电极记录神经元放电，发现 SNI 小鼠 VLO 神经元的放电频率明显低于假手术小鼠，而鼻内给予 PACs 后，能选择性地显著增加 SNI 小鼠 VLO 中锥体神经元（PYR）的放电频率，对中间神经元（INT）影响较小。体外全细胞膜片钳实验进一步证实，PACs 能增加 SNI 小鼠 PYR 神经元的动作电位数量，降低其兴奋阈值（rheobase），提高膜电位（RMP）和输入电阻（Rin），而对 INT 神经元的影响不大。
- PACs 通过抑制钾离子电流发挥镇痛作用：进一步研究发现，SNI 小鼠 PYR 神经元的 Kv 通道电流密度增加，而 PACs 能够抑制这种增加，且不影响 Kv 通道的稳态激活。同时，PACs 还能抑制 PYR 神经元的泄漏钾电流（Ileak）。通过分子对接实验，发现 PACs 能直接与 KCNK3 通道的帽状结构结合，可能作为 KCNK3 的拮抗剂发挥作用。此外，研究人员利用修改后的霍奇金 - 赫胥黎（HH）模型模拟神经元的放电行为，结果表明 PACs 对 Kv 和 K2P 通道的抑制作用协同发挥，有效地挽救了 SNI 诱导的 PYR 神经元兴奋性降低。
- PACs 的镇痛机制并非通过抑制星形胶质细胞激活：虽然在 SNI 小鼠的 VLO 中观察到星形胶质细胞激活和 GFAP 表达增加，但 PACs 对星形胶质细胞介导的 GABA 抑制作用影响不大，其镇痛效果可能并非通过抑制星形胶质细胞激活来实现。
研究结论与意义：开启慢性疼痛治疗新篇章
本研究揭示了皮质氧化应激在中枢性痛觉过敏中的作用，详细阐述了 PACs 在中枢镇痛中的机制和潜在转化意义。研究表明，PACs 通过抑制 ROS 敏感的 Kv 电流和 KCNK3 介导的Ileak，增加 PYR 神经元的兴奋性，从而发挥强大的镇痛作用。这一发现不仅为理解疼痛的发生机制提供了新的视角，也为慢性疼痛的治疗提供了潜在的新靶点和新药物。PACs 作为一种天然抗氧化剂，具有独特的多靶点作用机制，有望成为更安全、有效的慢性疼痛治疗药物。然而，目前对于 PACs 作为 KCNK3 通道潜在抑制剂的作用，还需要进一步运用分子药理学和结构生物学方法进行深入研究。相信随着研究的不断深入，PACs 在慢性疼痛治疗领域将展现出更大的潜力，为众多饱受慢性疼痛折磨的患者带来新的希望。
