RBP4 在棕色脂肪中的关键作用：调控代谢与产热的新发现

研究人员为探究 RBP4 对棕色脂肪功能影响，构建 UCP1-RBP4 小鼠模型，发现其可改善代谢，或为代谢病治疗提供新思路。

　　在生命的奇妙旅程中，脂肪组织扮演着极为重要的角色。棕色脂肪组织（Brown Adipose Tissue，BAT）与白色脂肪组织（White Adipose Tissue，WAT）有着截然不同的功能。BAT 就像身体里的 “小火炉”，主要负责通过产热（thermogenesis）来消耗能量，维持体温；而 WAT 则如同能量的 “储存库”，以甘油三酯（TGs）的形式储存能量。

一直以来，视黄醇结合蛋白 4（Retinol-binding protein 4，RBP4）在代谢过程中的作用备受关注。它作为循环中视黄醇（维生素 A）的唯一特异性载体，在肝脏和脂肪组织中高度表达。以往研究表明，RBP4 与寒冷介导的脂肪组织棕色化及产热有关，但它在棕色脂肪组织中的具体作用以及代谢意义却始终迷雾重重。为了揭开这层面纱，来自首尔国立大学等机构的研究人员开展了深入研究，相关成果发表在《Experimental & Molecular Medicine》杂志上。

研究人员构建了棕色脂肪细胞特异性表达人 RBP4（hRBP4）的转基因小鼠（UCP1-RBP4 小鼠），以此来探究 RBP4 对棕色脂肪功能的影响。在研究过程中，用到了多种关键技术方法。首先是高效液相色谱（HPLC）技术，通过该技术来分析血浆和组织中的视黄醇及视黄酯水平；其次是 RNA 测序及相关分析，用以确定差异表达基因（DEGs），并进行细胞通路富集分析；此外，还进行了体内、外脂解实验以及脂肪酸氧化（FAO）测定等实验。

下面来看具体的研究结果：

• RBP4 在棕色脂肪中的表达变化：研究发现，热刺激能显著提高棕色脂肪中内源性 RBP4 的 mRNA 表达水平。无论是让小鼠暴露在寒冷环境（4°C，6 小时），还是使用选择性 β₃- 肾上腺素能受体（β₃-AR）激动剂 CL316,243 刺激，棕色脂肪组织中 Rbp4 mRNA 水平都明显上升，同时 RBP4 蛋白水平也随时间增加。
• UCP1-RBP4 小鼠的代谢变化：UCP1-RBP4 小鼠在食用普通饲料后，体重和脂肪量显著低于对照组。5 个月大的雄性 UCP1-RBP4 小鼠葡萄糖耐量得到改善，腹腔注射葡萄糖后的血糖清除曲线下面积更低。同时，6 - 7 个月大的雄性 UCP1-RBP4 小鼠空腹血浆甘油三酯（TG）和非酯化脂肪酸（FFA）水平也显著降低。
• 对维甲酸稳态的影响：RBP4 作为视黄醇的转运蛋白，其在棕色脂肪中的过表达影响了维甲酸稳态。UCP1-RBP4 小鼠肝脏视黄醇水平显著降低，而血浆视黄醇和 RBP4 水平升高。棕色脂肪组织中视黄酯水平增加，影响了总视黄醇水平，但在皮下脂肪（SubQ）和内脏脂肪（VISC）中总视黄醇水平无差异。
• 能量代谢和脂肪代谢变化：6 - 7 个月大的 UCP1-RBP4 小鼠在光照周期下氧气消耗和产热增加，能量消耗率上升。其棕色脂肪组织中 FAO 增加，BAT 标记基因 Elovl3、Elovl6、Dio2 和 Pgc1a 表达显著提高，且白色脂肪出现棕色化现象，SubQ 中 UCP1 蛋白含量增加，BAT 标记基因 mRNA 水平上升。
• RBP4 调节产热的机制：RBP4 通过激活经典的肾上腺素能信号通路来正向调节产热。UCP1-RBP4 小鼠在基础状态和 β₃-AR 激动剂刺激后，血浆甘油和 FFA 水平升高，体外棕色脂肪组织的脂解速率也增加。RBP4 过表达使棕色脂肪细胞中 PKA 激活水平、cAMP 水平上升，Adrb1 和 Adrb3 mRNA 水平增加。而 Rbp4 基因敲低的棕色脂肪细胞，脂解、FAO 和氧气消耗率均下降。
• 转录组分析揭示的调控网络：通过对 UCP1-RBP4 小鼠和对照小鼠棕色脂肪组织的转录组分析，发现 570 个差异表达基因。通路富集分析表明，UCP1-RBP4 小鼠中与产热、脂质代谢和 PPAR 信号通路相关的基因上调。构建的网络模型显示，RBP4 过表达上调 AOX1 和 MOCS1/3，增加 9 - 顺式视黄酸的产生，激活 Nr1h3–Rxra 或 Pparg–Rxra 转录因子复合物，进而影响脂质代谢和产热相关基因的表达。

研究结论和讨论部分指出，棕色脂肪 RBP4 是产热的正向调节因子。它能激活经典肾上腺素能信号通路，促进棕色脂肪的脂解和 FAO，增强白色脂肪棕色化，从而增加能量消耗，改善体温调节。同时，棕色脂肪 RBP4 的过表达改变了肝脏和棕色脂肪之间的维甲酸稳态。这些发现揭示了 RBP4 在调节全身能量代谢中的重要作用，为代谢性疾病的治疗提供了潜在的新靶点。不过，目前仍有一些问题有待进一步研究，例如 RBP4 调节产热的具体分子机制，以及棕色脂肪释放的 RBP4 如何影响白色脂肪棕色化等。

总的来说，这项研究成果意义重大，为深入理解脂肪代谢和代谢性疾病的发病机制提供了新的视角，有望为未来开发治疗肥胖、糖尿病等代谢性疾病的新策略奠定基础 。