BCL11B 相关疾病研究新突破：重新定义疾病表型与诊断策略

研究人员为明确 BCL11B 相关疾病（BRD）表型，开展系统文献回顾及病例研究，发现其应视为单一表型实体。

　　在人体的基因世界里，有一个神秘的 “小齿轮”——BCL11B 基因，它的 “转动” 是否顺畅，关系着人体的健康。BCL11B 基因编码一种 C?H?型锌指转录因子，对 T 细胞和多种神经元亚型的发育起着关键作用。然而，当这个基因出现异常，就会引发一系列的健康问题。此前，人们已经知道 BCL11B 基因的杂合致病性变异可导致两种孟德尔疾病：严重联合免疫缺陷 49（IMD49）和伴有畸形面容、语言发育迟缓与 T 细胞异常的智力发育障碍（IDDSFTA），但对于这些疾病之间的关系以及 BCL11B 基因在其中的具体作用，仍存在诸多疑问。同时，颅缝早闭（Craniosynostosis，CRS）作为一种较为常见的疾病，其病因复杂，BCL11B 基因虽被认为与之有关，但具体关联并不明确。为了深入探索这些谜团，来自英国牛津大学等多个机构的研究人员 J. Heather Vedovato-dos-Santos、Rebecca S. Tooze 等开展了一项系统的研究，相关成果发表在《European Journal of Human Genetics》上。

研究人员主要采用了病例报告、文献回顾以及面部表型分析等技术方法。在病例报告方面，研究人员从 Genomics England 100,000 Genomes Project、国际合作项目以及牛津颅面中心获取了患者数据。通过对患者进行基因检测，包括常规的突变热点测序、全外显子测序和基因组测序等，来确定患者的基因变异情况。文献回顾上，研究人员全面检索了 MEDLINE 和 Embase 数据库，筛选出与 BCL11B 基因生殖系致病性或可能致病性变异患者相关的文献，并对其进行分析。面部表型分析则是结合面部照片和文字描述，依据相关标准对患者的面部特征进行解读和分类。

研究结果主要体现在以下几个方面：

1. 病例报告：研究人员描述了 4 例 BCL11B 基因存在致病性变异的患者。患者 1 为 9 岁 5 个月的白人女性，患有左侧单冠状缝早闭，伴有面部畸形、中度智力障碍等；患者 2 是 3 岁 4 个月的土耳其男性，出现右侧鳞状缝和双侧冠状缝早闭，还有反复上呼吸道感染等症状；患者 3 为 14 岁 6 个月的白人女性，患单冠状缝 CRS ，存在发育迟缓、智力障碍等问题；患者 4 是 4 岁白人女性，有右侧单冠状缝早闭，伴有全球发育迟缓等情况。这些患者的临床表现丰富了 BRD 的表型特征。
2. 文献回顾：研究人员共确定了 51 例 BCL11B 基因变异患者，分析发现多数变异发生在外显子 4，且未发现错义变异与截断变异之间存在明确的基因型 - 表型相关性，也难以区分与 BCL11B 相关的两种 OMIM 表型，因此将所有患者作为一个队列进行分析。
3. 面部表型分析：对有面部照片的患者进行分析后发现，BRD 患者具有独特的面部表型，最常见的特征包括薄眉毛、薄上唇红唇和长人中，部分患者还会出现睑裂狭小、眼距过宽等特征。
4. 涉及 BCL11B 的缺失：研究人员对涉及 BCL11B 的 14q32 微缺失患者进行研究，发现这些患者的临床特征与 BRD 有更多重叠，且 50% 的患者出现 CRS，这表明 BCL11B 缺失在疾病致病性中起着关键作用。

研究结论与讨论部分指出，BCL11B 相关疾病应被视为单一表型实体，将 IMD49 和 IDDSFTA 视为不同实体，会阻碍对该疾病表型的理解，还可能导致过去变异分类的错误，同时可能忽视以神经发育表型为主的患者的免疫系统表现。CRS 几乎可被认为是 BRD 的主要特征，对于分子诊断未明确的 CRS 患者，应检测 BCL11B 致病性变异。此外，BRD 具有独特的面部表型，这有助于临床诊断。研究还强调了 BCL11B 在 14q32 微缺失综合征分子发病机制中的重要作用，但目前研究存在临床信息有限的局限性，未来需要更多纵向数据和大量患者进一步研究。总的来说，这项研究为 BRD 的诊断和疾病管理提供了新的思路和依据，有助于推动该领域的进一步发展。