RANKL 介导的早期软骨下骨丢失：膝骨关节炎发病新机制与防治新方向

为探究膝骨关节炎（KOA）中软骨下骨（SB）和关节软骨变化及骨代谢影响，研究发现早期 SB 变化先于软骨退变，高骨转换代谢是 KOA 风险因素。

　　在人体的关节世界里，膝骨关节炎（Knee Osteoarthritis，KOA）就像一个潜伏的 “破坏者”，悄然影响着无数人的生活。随着年龄增长和关节承受的机械负荷增加，KOA 的患病率逐渐上升，在老龄化严重的日本，约 2500 万人受其困扰。它不仅降低患者生活质量、缩短健康寿命，还加重了医疗系统的负担。

目前，KOA 的发病机制尚未完全明晰。虽然有研究指出软骨下骨（Subchondral Bone，SB）重塑失衡在 KOA 进展中起重要作用，但早期 SB 丢失与 KOA 发病及进展的关系仍存在争议。同时，流行病学研究发现，全身骨矿物质密度（Bone Mineral Density，BMD）与 KOA 的发生存在复杂关联，高转换型骨质疏松（Osteoporosis，OP）和 KOA 患病率增加之间的因果关系也不明确。为了揭开这些谜团，来自日本近畿大学医院骨科的 Teruaki Hashimoto 等人开展了深入研究，相关成果发表在《Journal of Orthopaedic Surgery and Research》杂志上。

研究人员为了探究 KOA 早期 SB 和关节软骨的变化，并明确高转换代谢对 KOA 进展的影响，使用了 40 周龄雄性野生型（Wild Type，WT）小鼠和筑波高血压小鼠（Tsukuba Hypertensive Mice，THM）作为实验对象。其中，THM 小鼠具有高转换型骨代谢的特点。研究人员建立了内侧半月板失稳（Destabilization of the medial meniscus，DMM）小鼠 KOA 模型，同时设置假手术组作为对照。

在实验过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。其一，利用微计算机断层扫描（Microcomputed Tomography，μCT）对小鼠内侧胫骨 SB 的骨体积分数（Bone volume/tissue volume，BV/TV）、骨矿物质密度（BMD）等参数进行活体纵向测量；其二，通过组织学评估，使用国际骨关节炎研究学会（Osteoarthritis Research Society International，OARSI）评分系统对关节软骨退变进行评价，同时对破骨细胞活化、骨细胞和空骨陷窝数量进行检测 。

在研究结果部分，首先是骨参数的变化。在 WT + DMM 组，术后 SB 的 BV/TV 和 BMD 随时间显著下降，而 THM + DMM 组下降更为迅速。有趣的是，THM + DMM 组的 BV/TV 在 4 周后开始上升，但 BMD 持续下降至 12 周，这表明后期出现了以骨形成增加但矿化减少为特征的 SB 重塑失衡。

其次，组织学评估方面。在软骨退变上，WT + DMM 组的 OARSI 评分随时间增加，8 周时与假手术组有显著差异；THM + DMM 组评分上升更快，2 周时就与假手术组差异显著。破骨细胞活化上，WT + DMM 组术后 4 周破骨细胞数量显著增加，THM + DMM 组术后 1 周就显著增加，且两组中 RANKL 阳性骨细胞百分比均随时间上升。骨细胞和空骨陷窝数量方面，WT + DMM 组术后骨细胞数量减少、空骨陷窝数量增加，4 周时与假手术组差异显著；THM + DMM 组变化更迅速，2 周时就与假手术组差异显著。

综合研究结果和讨论，研究人员得出结论：在 DMM 手术后，SB 中的骨细胞死亡和 RANKL 介导的破骨细胞性骨吸收在早期就已发生，早于组织学上可检测到的软骨退变以及后期的骨重塑失衡。THM + DMM 小鼠疾病进程的加速表明，高转换型骨代谢是 KOA 的一个风险因素。因此，维持 SB 完整性和避免关节表面持续机械过载，可能是预防 KOA 发病和减缓疾病进展的基本策略。

这项研究意义重大，它为深入理解 KOA 的发病机制提供了新的视角，揭示了早期 SB 变化在疾病发展中的关键作用，有助于开发针对 KOA 的早期诊断方法和更有效的治疗策略，为众多受 KOA 困扰的患者带来了新的希望。