揭秘 BLA 中 TrkB 相关诱导的可塑性变化：对焦虑、恐惧消退学习及大脑区域可塑性的影响

研究人员为探究 BLA 中 TrkB 调控的可塑性对焦虑、恐惧消退学习及相关脑区的影响，发现其影响情绪行为，或有助于干预相关疾病。

　　在神经科学的奇妙世界里，恐惧是一种至关重要的自然反应，它就像身体的 “警报器”，帮助我们感知环境中的威胁。而杏仁核，尤其是杏仁核基底外侧核（BLA），在恐惧学习和记忆中扮演着核心角色，它与海马体、前额叶皮质共同构成了一个精密的恐惧学习和消退记忆回路。在情绪紧张的情况下，BLA 就像一个 “指挥官”，调控着其他脑区的突触可塑性和记忆形成。

随着研究的深入，“可塑性的可塑性”—— 元可塑性（Metaplasticity）逐渐进入人们的视野。它是指由于先前的神经激活而导致的长时程增强（LTP）或长时程抑制（LTD）的持久变化，对后续的行为反应有着重要影响。原肌球蛋白受体激酶 B（TrkB）作为一种在杏仁核中广泛分布的细胞表面受体，主要由脑源性神经营养因子（BDNF）激活，在调节恐惧学习、维持突触可塑性以及巩固恐惧记忆和恐惧消退学习中都发挥着关键作用。

然而，目前仍有许多谜题等待解开。例如，BLA 中通过 TrkB 调节诱导的元可塑性对焦虑样行为、恐惧消退记忆以及 BLA 调节的脑区神经可塑性有何具体影响？为了揭开这些谜团，来自以色列海法大学 Sagol 神经生物学系、德国图宾根大学自然与医学科学研究所等机构的研究人员 Joyeeta Dutta Hazra、Kuldeep Shrivastava、Lisa - Sophie Wüstner 等开展了相关研究，研究成果发表在《Behavioral and Brain Functions》杂志上。

这项研究主要采用了以下几种关键技术方法：一是利用病毒载体介导的基因敲低技术，将表达针对 TrkB 的 miRNA 的慢病毒载体注射到大鼠 BLA 中，实现对 TrkB 的特异性敲低；二是进行行为学测试，包括旷场实验（Open Field，OF）、高架十字迷宫实验（Elevated Plus Maze，EPM）以及听觉线索恐惧条件反射和消退实验，以此评估动物的焦虑样行为和恐惧消退记忆；三是运用体内电生理学技术，记录内侧前额叶皮质 - 腹侧下托通路（mPFC - vSub）和齿状回 - 穿通通路（DG - PP）的 LTP，探究神经可塑性的变化 。

研究结果如下：

1. TrkB 敲低对基础条件下行为和可塑性的影响：
   • 焦虑样行为增加：通过 OF 和 EPM 实验发现，BLA 中 TrkB 敲低（TrkBKD）的大鼠焦虑样行为显著增加，但运动活性未受影响。
   • “受影响” 个体比例上升：行为学剖析显示，TrkBKD 组中 “受影响” 个体的比例明显高于对照组，表明 TrkBKD 使大鼠更易出现行为偏差。
   • 恐惧消退学习受损：听觉线索恐惧条件反射实验表明，TrkBKD 不影响恐惧学习和记忆的获取，但显著损害了恐惧消退学习。
   • mPFC - vSub 通路 LTP 受损：电生理学实验表明，TrkBKD 导致 mPFC - vSub 通路的 LTP 受损，而该通路是恐惧消退的关键回路且独立于 BLA，这说明 BLA 中 TrkB 敲低可诱导 mPFC 的跨区域元可塑性。
   • 海马体可塑性未改变：在海马体的齿状回 - 穿通通路（PP - DG）中，TrkBKD 未对 LTP 产生显著影响，表明 BLA - mPFC 通路可能对 BLA 诱导的跨区域元可塑性更敏感。
   
   
2. BLA 中 TrkB 敲低与急性创伤暴露的相互作用：
   • 对焦虑样行为的影响：急性水下创伤（UWT）暴露显著增加了对照组和 TrkBKD 组大鼠的焦虑样行为，但 TrkB 敲低并未进一步加剧这种影响。
   • 对 “受影响” 个体比例的影响：UWT 暴露显著增加了 “受影响” 个体的比例，TrkB 敲低联合 UWT 虽也增加了该比例，但与仅 UWT 暴露组相比无显著差异。
   • 对恐惧消退学习的影响：UWT 单独作用对恐惧消退学习影响较小，而 TrkB 敲低与 UWT 联合作用则显著损害了恐惧消退学习。
   • 对 mPFC - vSub 通路 LTP 的影响：UWT 单独暴露对 mPFC - vSub 通路 LTP 无显著影响，而 TrkBKD 联合 UWT 则显著损害了该通路的 LTP，进一步证明了 BLA 中 TrkB 敲低可诱导 mPFC 的跨区域元可塑性变化。
   
   

研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 BLA 中诱导的元可塑性会影响情绪行为，包括基础焦虑水平。BLA 中 TrkB 相关回路水平或功能的差异，可能是个体对创伤反应不同的原因。深入了解其潜在机制，有助于发现个体易感性的标志，为开发预防干预措施提供依据。不过，本研究仅使用了雄性大鼠，未来研究应纳入雌性大鼠，以更全面地了解相关机制。此外，虽然研究表明 TrkB 在调节恐惧学习、记忆和消退中起重要作用，但仍需进一步探究其具体的细胞和分子机制。总之，这项研究为理解焦虑和恐惧相关疾病的神经生物学机制提供了新的视角，有望推动相关预防和治疗策略的发展。