精神分裂症与便秘存在遗传重叠！

为探究精神分裂症（SCZ）与便秘关系，研究人员分析 GWAS 数据，发现二者存在遗传重叠，意义重大。

　　

精神分裂症，一种让人如同坠入迷雾般的慢性精神障碍，影响着全球约 1% 的人口。他们的思维、情感、行为和感知都出现不同程度的偏差，仿佛生活在一个与常人不同的世界里。而便秘，这个看似普通的胃肠道问题，却也如同隐藏在暗处的 “小恶魔”，悄悄给人们带来痛苦。令人惊讶的是，研究发现精神分裂症患者中便秘的发生率显著高于普通人群。然而，此前对于二者关系的研究存在诸多限制，比如难以排除混杂因素，也从未在全基因组关联研究（GWAS）水平上探究过它们的遗传相关性。为了解开这些谜团，上海中医药大学龙华医院、江西中医药大学等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Annals of General Psychiatry》上。

研究人员采用了一种全面的研究方法，选取了两种疾病的 GWAS 数据集作为研究对象。首先，从 IEU GWAS 数据库和 FinnGen 数据库获取精神分裂症和便秘的相关数据，这些数据均来自欧洲人群。然后，运用多种技术方法进行分析。

• 连锁不平衡分数回归（LDSC）和局部遗传相关性分析（HESS）：评估两种疾病的整体和局部遗传相关性。

• 孟德尔随机化（MR）分析：探究二者的因果关系。

• 条件 / 联合错误发现率（cond/conjFDR）分析：识别共享的遗传风险变异。

• LDSC 特异性表达基因（LDSC-SEG）分析：确定与两种疾病显著相关的组织 。

研究结果如下：

• 遗传相关性：LDSC 分析显示，精神分裂症的 SNP 遗传力为 37%，便秘为 1.4%，二者遗传相关性（R_g）为 0.24（P=6.9e-11），表明存在显著正相关。HESS 分析发现二者在 5 号染色体上存在局部遗传重叠 。

• 因果关系：MR 分析表明，当把精神分裂症作为暴露因素，便秘作为结果时，存在正因果关系；反之则无因果关联 。

• 共享遗传风险位点：ConjFDR 分析确定了两个高置信度的共享位点（rs7583622 和 rs842766），它们对两种疾病有反向调节作用（z<0）。

• 功能注释：在共享的候选 SNP 中，大多数具有功能属性，主要位于内含子、基因间等区域。确定了 7 个映射基因（GPR75-ASB3、ASB3、CHAC2、ERLEC1、GPR75、PSME4 和 ACYP2），并通过 GeneMania 构建基因 - 基因相互作用网络，发现多个关键生物学通路，如内质网到细胞质的运输、蛋白质从内质网的输出等 。

• 相关组织：LDSC-SEG 分析发现，精神分裂症与人类大脑的 13 个区域相关，便秘与 8 个区域相关，且这 8 个区域（黑质、前扣带回皮层、下丘脑、皮层、海马体、皮层、杏仁核和脊髓）为二者共享 。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次提供了精神分裂症和便秘共病的遗传证据，加深了人们对两种疾病病理生理学的理解。此前的研究虽然发现了二者之间的联系，但未深入到遗传层面。此次研究确定的遗传风险位点和映射基因，为后续研究提供了重要方向。例如，GPR75-ASB3 已被确定为精神分裂症的致病标记，ASB3 不仅影响肠道状态，还参与神经炎症和神经退行性变；CHAC2 的突变与精神分裂症的脑部发病机制有关；ERLEC1 与精神分裂症及多种胃肠道并发症相关等 。此外，研究还发现二者在脑组织中的共享起源，为肠道 - 大脑轴理论提供了支持，暗示在治疗精神分裂症患者时，应重视便秘问题，将便秘管理与抗精神病药物治疗相结合，进行个性化治疗。

不过，该研究也存在一些局限性。比如无法完全排除连锁不平衡（LD）的影响，研究过程中可能存在潜在的样本重叠；GWAS 数据来自欧洲人群，结果可能无法推广到其他人群；且研究基于公开的 GWAS 数据进行计算模拟，缺乏在人群水平的独立队列验证。但尽管如此，这项研究仍然为精神分裂症和便秘的研究开辟了新的道路，未来需要更多的研究来进一步验证和拓展这些发现，为改善患者的健康状况提供更有力的支持。