综述：猴痘病毒（MPXV）感染的免疫反应、疫苗接种策略及展望

猴痘病毒（MPXV）引发全球关注，本文综述其免疫反应、疫苗策略及防控前景。

　　

一、引言

猴痘（mpox）疾病由猴痘病毒（MPXV）引起，是一种类似天花但症状相对较轻的疾病。MPXV 属于痘苗病毒科正痘病毒属，为双链 DNA 病毒，与天花病毒（VARV）、牛痘病毒（VACV）和痘苗病毒（CPXV）等正痘病毒在基因上密切相关。1970 年，刚果民主共和国首次报告猴痘病例，此后几十年间，猴痘在西非和中非地区呈地方性流行。2022 年 5 月 6 日，英国报告首例确诊病例后，猴痘迅速在全球多个国家传播。截至 2024 年 9 月 15 日，122 个国家累计报告超 10 万例病例，其中 115 个国家此前无猴痘报告，猴痘已对全球人类健康构成重大威胁。

疫苗接种是预防猴痘爆发的有效手段。基于流行病学特征，接种 VACV 预防天花对 MPXV 感染具有约 85% 的保护效力。然而，1980 年全球消灭天花后，许多国家逐渐停止系统性天花疫苗接种，43 岁以下人群因未接种天花疫苗，对包括 MPXV 在内的正痘病毒易感性增加。此外，疫苗接种产生的免疫力会随时间减弱，这也使得 MPXV 在人群中的感染风险上升。

先天免疫在抵御包括痘苗病毒在内的多种疾病中发挥着关键作用。在感染初期，补体、树突状细胞（DCs）、粒细胞、自然杀伤（NK）细胞、干扰素（IFNs）和补体系统等先天免疫成分发挥作用，直至适应性免疫反应启动。炎症细胞通过吞噬作用和产生活性氧（ROS），在抵御痘苗病毒的初始防御中至关重要；IFNs 则通过触发抗病毒状态并激活其他免疫细胞，构成细胞抵御痘苗病毒的首道防线；补体系统的经典和替代途径可激活并形成膜攻击复合物（MAC），对抗痘苗病毒。但 MPXV 等正痘病毒会采取免疫逃避策略，因此深入了解猴痘感染的免疫机制和疫苗接种计划十分必要。本文聚焦于 MPXV 感染相关免疫反应的各个方面，分析 NK 细胞和 IFNs 等免疫关键成分在 MPXV 防御和逃逸中的作用，并探讨疫苗接种策略，以助力猴痘疫情的防控。

二、方法

本文采用叙述性综述方法，检索了 PubMed、Google Scholar、ScienceDirect 和 PubMed Central 等在线数据库中 1980 - 2024 年发表的与 MPXV 感染的免疫反应、宿主 - 病毒相互作用、疫苗接种策略及展望相关的研究文章、书籍章节、综述文章、简短通讯和其他相关文献。检索关键词包括 “mpox”“monkeypox and immunity”“mpox and host - virus interaction”“monkeypox and immune response” 等。初筛后确定 100 多篇文献进行深入综述，由第一作者全面审查，最终根据共同作者的审查和意见整理成文。

三、宿主 - 病毒相互作用

病毒粒子附着到宿主细胞膜后，病毒基因组经脱壳释放，随后进行转录和复制。这一过程引发以 Th1 为主的免疫反应，表现为炎症介质水平升高，激活的效应 CD4⁺和 CD8⁺ T 细胞早期扩增。这些 T 细胞在感染过程中持续发挥作用，导致病毒感染时细胞裂解。然而，MPXV 会采用特定策略逃避 CD4⁺和 CD8⁺ T 细胞的抗病毒反应，这种逃避是 MPXV 感染导致的细胞依赖、MHC 非依赖的状态。

此外，MPXV 通过抑制宿主的 I 型 IFN 反应来逃避先天抗病毒免疫，还会抑制 NK 细胞活性，进而抑制 IFN - γ 的产生。通过这些机制，MPXV 成功逃避宿主免疫系统，导致严重的病毒感染。MPXV 可通过性接触、皮内暴露、经口咽或鼻咽进入等多种途径感染宿主细胞。进入细胞后，病毒复制引发原发性和继发性病毒血症，导致局部淋巴结肿大、病毒进入全身循环，最终引发皮肤和黏膜感染。猴痘的潜伏期通常为 1 - 2 周，建议对患者进行长达 3 周的监测。临床病史常显示患者有与感染动物或人的接触史。猴痘感染分为两个阶段：前驱期持续 1 - 2 天，症状包括发热、严重头痛、肌肉疼痛、疲劳和淋巴结肿大，其中淋巴结肿大是猴痘区别于其他病毒性皮疹疾病的特征；皮疹期可持续 2 周或更长时间，表现为全身皮肤质地和颜色的广泛变化。

四、MPXV 与免疫逃避

I 型 IFN 激活 Janus 激酶 / 信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）通路，促使多个 IFN 刺激基因表达，构成抵御病毒感染的首道防线。MPXV 通过多种途径逃避和抑制免疫反应（见表 1），抑制 I 型 IFN 反应是其逃避宿主先天抗病毒免疫的主要策略（见图 1）。MPXV 抑制 NK 细胞活性，阻止 IFN - γ 的产生。研究发现，MPXV 在 IFN 存在的情况下仍能增殖，对抗 IFN 介导的抗病毒免疫反应。MPXV 还产生一种与 VACV 的 E3 蛋白同源的 F3 蛋白，该蛋白具有抗 IFN 作用。

MPXV 感染会导致细胞内一些双链 RNA（dsRNA）积累，F3 蛋白通过结合并隔离 dsRNA，使其无法被模式识别受体（PRRs）如 RIG - I、MDA - 5 和 PKR 识别，从而阻止 PRR 激活。例如，MPXV 的 F3 蛋白以 dsRNA 依赖的方式抑制蛋白激酶 R 和真核翻译起始因子 2 的磷酸化，导致翻译终止和 IFN 生成减少。此外，MPXV 分泌 IFN 诱饵受体，如干扰素 - α/β 结合蛋白（IFN α/βBP）和 IFN - γ 受体，这些诱饵受体与 IFNs 高亲和力结合，阻止 IFNs 与细胞受体相互作用，从而逃避 IFN 介导的免疫反应。高致病性的 MPXV 既能阻碍 I 型 IFN 诱导的免疫反应，又能编码分泌 IFN α/βBPs。

多种研究结果表明，MPXV 通过多种免疫逃避机制，实现持续传播，可能导致更严重的临床疾病。MPXV 通过抑制局部 T 细胞反应，避免全身免疫抑制的同时，使病毒储存库逃避免疫监测。MPXV 能够逃避 CD4⁺和 CD8⁺ T 细胞的抗病毒反应，这种 T 细胞反应抑制是 MPXV 感染导致的细胞依赖、MHC 非依赖的状态，提示 MPXV 编码的免疫调节因子可能直接或间接抑制 T 细胞抗病毒反应的触发。研究还发现，MPXV 可通过细胞相关病毒血症快速传播，循环单核细胞可能保护病毒免受体液免疫反应的攻击。在缺乏中和抗体的情况下，针对正痘病毒的记忆 T 细胞无法抵御致命的 MPXV 感染，且 MPXV 的免疫逃避机制严重抑制 T 细胞对其的识别。受感染的单核细胞通过呈递不同抗原和 / 或交叉启动，间接引发内源性 T 细胞反应，而循环单核细胞作为病毒在体内传播的载体，可能屏蔽宿主免受病毒特异性体液免疫的影响。

五、先天免疫

MPXV 可诱导机体产生细胞免疫和体液免疫。虽然目前的免疫反应认知多基于对疫苗病毒的研究，且这些免疫反应可能提供长期保护，但在当前猴痘疫情中，关于人类对自然 MPXV 感染的免疫反应数据有限，需进一步研究以深入了解 MPXV 免疫学。目前已知中和抗体可识别 MPXV 蛋白，但对 MPXV 特异性表位的了解仍不足。症状出现 1 周后，体液免疫反应中可检测到 IgM、IgA 和 IgG 抗体（见图 2）。

在 2003 年美国猴痘疫情的队列研究中，病情较重的患者抗正痘病毒 IgM 水平高于病情较轻者，且严重病例的 IgG 反应较少且不频繁。二次抗体反应中，仅出现 IgG 反应可能反映大量交叉保护性记忆 B 细胞的存在。这些结果强调准确描述猴痘患者黏膜和血浆中的抗体谱，有助于更好地了解再感染风险因素。

在病毒感染的细胞免疫反应方面，激活的效应 CD4⁺和 CD8⁺ T 细胞早期持续扩增，同时出现以 Th1 为主的强烈反应，炎症介质（TNF、IL - 6、IL - 8、IL - 1β）水平升高。Johnston 等人在重症患者中也观察到类似的强烈细胞因子反应。研究表明，CD4⁺ T 细胞计数低于 200 cells/mm³的 HIV 感染者感染猴痘后病情更严重，这进一步表明 CD4⁺ T 细胞在控制 MPXV 感染中起关键作用。但目前对 CD4⁺ T 细胞在产生稳定长期记忆反应中的作用，尤其是在抗 MPXV 中和抗体（NAb）水平较低时的作用，仍需更多研究。此外，探究先天免疫的功能，如 NK 细胞的保护作用和髓系细胞的免疫调节功能，也至关重要。

六、猴痘疫苗接种策略

目前尚无专门针对 MPXV 的获批疫苗。由于正痘病毒属内病毒具有交叉保护性免疫，接种针对正痘病毒的疫苗对预防 MPXV 感染可能有效。20 世纪 80 年代后期的测试表明，之前接种 VACV 预防天花对猴痘的保护效力约为 85%。

七、猴痘疫情可用疫苗

在猴痘疫情期间，美国国家猴痘免疫计划考虑了两种疫苗：第二代天花疫苗 ACAM2000 和第三代天花疫苗改良牛痘安卡拉 - 巴伐利亚北欧（MVA - BN）。

7.1 ACAM2000（第二代天花疫苗）

2007 年 8 月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准 ACAM2000 用于对天花高风险人群的主动接种，它是一种活的 VACV（“痘苗” 型病毒）。在疫情期间，ACAM2000 可用于治疗 1 岁及以上感染风险较高的非天花正痘病毒感染（如猴痘）。但由于 ACAM2000 含有具有复制能力的 VACV，接种者可能出现严重副作用，如进行性接种反应、湿疹接种反应和心脏问题（心肌炎和 / 或心包炎）。此外，接种部位的病毒可通过密切接触传播给未接种者。ACAM2000 接种 4 周后达到免疫峰值，但免疫持续时间不确定，且其对猴痘的治疗效果未知。有疫苗过敏史（如过敏反应）、怀孕或哺乳期、免疫抑制、获得性免疫缺陷疾病、重大心脏风险因素、特应性皮炎以及 1 岁以下婴儿等人群禁忌使用 ACAM2000。

7.2 MVA - BN（JYNNEOS）（第三代天花疫苗）

2019 年 9 月，FDA 批准 MVA - BN（也称为 JYNNEOS），这是一种活疫苗，用于预防 18 岁及以上天花和猴痘高风险人群感染。该疫苗需皮下注射两剂，间隔 28 天（4 周）。MVA - BN 接种后不会在注射部位产生病变，避免了自体接种和全身传播风险。虽然接种后可能出现注射部位疼痛、发红、瘙痒、变色等局部不良反应，以及疲劳、头痛、肌肉疼痛、恶心、寒战和发热等全身不良反应，但不会出现严重副作用，如心肌炎。MVA - BN 预防猴痘的成功率为 85%，但对孕妇和哺乳期妇女的安全性和有效性仍存在争议。与 ACAM2000 相比，MVA - BN 副作用更少，中和抗体滴度均值更高，在怀孕、哺乳和婴儿期的接受度更高，成本也更低，更适合作为猴痘的主动接种疫苗。不过，其保护持续时间仍需进一步研究，目前建议符合条件的人群完成两剂接种。

八、其他疫苗接种选择

另一种第三代天花疫苗是 LC16m8，它是基于第一代活 VACV 疫苗 Lister 研发的活减毒天花疫苗。Lister 株的 B5R 基因存在单核苷酸缺失突变，导致膜蛋白缩短，从而使疫苗减毒。研究显示，接种单剂量 LC16m8 疫苗的食蟹猴对 MPXV 产生了长达 12 个月的保护性免疫，且感染 MPXV 后的症状比对照组轻。但目前尚不清楚 LC16m8 疫苗的免疫原性是否能持续超过 12 个月，未来需进一步研究其免疫原性持续时间和安全性。

九、实验性疫苗

基于 mRNA 和 DNA 的疫苗具有安全、生产快速、无整合到宿主基因组风险等优势，比传统病毒疫苗更具前景。体外可精确调控 mRNA 疫苗的半衰期和免疫原性。目前已研发多种基于 mRNA 的 MPXV 疫苗，并在动物模型中进行测试。此外，还有基于 DNA 的疫苗，这些疫苗源自 VACV，在动物模型中对 MPXV 具有保护作用。非人灵长类动物接种这些 DNA 疫苗后，经 MPXV 攻毒，表现出强大的免疫反应，且未出现严重疾病。核酸疫苗有望成为 JYNNEOS 的替代品，尤其在 JYNNEOS 供应危机时，但仍需更多研究评估其安全性和有效性。

十、免疫功能低下人群、孕妇和幼儿的疫苗接种

孕妇、8 岁以下儿童和免疫功能低下人群被认为更易患重症猴痘。目前，针对这些人群的猴痘预防和治疗数据十分匮乏。世界卫生组织（WHO）2022 年猴痘全球趋势报告显示，有 55 名孕妇或近期怀孕的女性感染猴痘，其中 4 人处于孕早期，11 人处于孕中期，9 人处于孕晚期，30 人孕周不明，1 人产后不足 6 周。由于多数临床研究未纳入孕妇，疫苗在这一人群中的安全性和有效性存在争议。现有有限的临床试验表明，孕期接种疫苗可保护胎儿并预防母亲感染，但仍存在风险，需权衡利弊。鉴于垂直传播的可能性，孕妇是当前猴痘疫情的重点关注人群之一，考虑对孕妇进行免疫接种可能是减少宫内感染的一种策略。由于直接接触传播风险和婴儿可能出现严重疾病，感染猴痘的父母和护理人员在隔离期间应避免与新生儿密切接触。

十一、展望

在猴痘地方性流行的非洲地区，许多野生动物对 MPXV 易感。部分动物如非人灵长类感染后可能无症状，而其他动物可能出现类似人类的皮疹。家畜如牛、羊、山羊和猫也被报道携带相关病毒。2022 年猴痘疫情中，人际传播是 MPXV 全球传播的主要机制。与许多人畜共患病一样，人类、动物和环境相互关联，因此 “同一健康” 方法对猴痘防控至关重要。

人类和动物健康团队需合作研究猴痘的风险因素、感染源和传播机制，同时还需探究环境因素的作用。机构间合作共享信息，有助于确定疫情原因和人畜共患病的源头。然而，目前对 MPXV 的生态学、流行病学和出现动态的了解存在巨大差距，缺乏信息共享使得监测数据难以验证。

宣传团队应及时传播准确信息，减少虚假信息，降低公众恐慌和焦虑。人类、动物和环境卫生领域的专家应回应新闻发布、健康警告、关键信息和常见问题，引导公众采取最佳措施减少疾病传播。控制猴痘需要了解病毒的流行病学、自然宿主、传播途径以及及时准确诊断的有效方法。在非洲，动物群体中偶发的 MPXV 溢出感染可导致人类感染聚集性病例，通过加强动物群体 MPXV 监测、提高公众对疾病及其传播途径的认识、对接触家畜和野生动物的人员进行疫苗接种，可预防此类感染。另一方面，2022 年全球疫情中 MPXV 的人际持续传播导致 6 个月内出现超 8 万例病例，主要集中在男男性行为人群中，虽然对公众整体风险较低，但仍需制定和实施一系列防控策略，包括对医务人员进行性健康培训、早期检测、测试和接触者追踪、管理确诊病例以及提供可及的性健康治疗，同时开展针对高风险人群的教育活动，强调不良行为的危害。

十二、结论

猴痘病毒自再次出现以来，其在免疫系统中的作用机制备受关注。本文详细阐述了 MPXV 感染对免疫系统的多种影响，感染后抗体水平升高，细胞裂解相关的细胞因子生成增加，但病毒蛋白会抑制细胞因子生成以逃避免疫系统。目前和未来研究的疫苗接种策略有助于控制猴痘疫情，但 MPXV 影响个体免疫系统的机制复杂，仍需进一步研究，以开发新的治疗和预防策略。