高剂量辐射对小鼠骨髓造血细胞的影响：造血祖细胞克隆扩张占优

为探究辐射对造血祖细胞和淋巴细胞克隆扩张的影响，研究人员对小鼠进行研究，发现辐射优先诱导造血祖细胞克隆扩张，这为理解辐射暴露人群患病风险增加提供依据。

　　在生命的微观世界里，血细胞如同一个个勤劳的 “小工匠”，维持着人体的正常运转。然而，当遭遇辐射这个 “不速之客” 时，血细胞的正常工作秩序可能会被打乱。克隆造血（CH），这个在老年人中并不少见的现象，约 10%-20% 的 70 岁以上老人会受其影响，它与血液系统恶性肿瘤以及心血管疾病等风险增加息息相关。研究原子弹幸存者发现，辐射暴露与血液系统恶性肿瘤、心血管疾病风险上升存在关联，同时辐射还会使外周血 T 细胞染色体畸变比例上升。此前研究虽已发现辐射能诱导小鼠体内体细胞突变和染色体畸变，但在成熟血细胞谱系（如 T 和 B 细胞）方面的研究还不够深入。而且，辐射暴露后，携带 CH 突变的成熟 T 或 B 细胞群体是否存在也尚不明确。为了深入了解这些问题，辐射效应研究基金会（Radiation Effects Research Foundation）的 Kengo Yoshida、Yoichiro Kusunoki 等人开展了相关研究，其成果发表在《Stem Cell Reports》上。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，选取 6 周龄雌性 C57BL/6 小鼠，部分进行 3Gy X 射线全身照射，部分作为对照。18 个月后采集多种组织样本。其次，利用全外显子测序（WES）、靶向扩增子测序、T 细胞受体（TCR）和 B 细胞受体（BCR）序列分析等技术对样本 DNA 进行检测分析。

研究结果如下：

1. CH 突变在高剂量辐射小鼠骨髓细胞中频繁发生：通过筛选低质量序列和变异检测，研究人员发现 3Gy 照射的小鼠骨髓细胞中均出现至少两个 CH 突变（范围 2 - 25），而 4 只对照小鼠中仅有 1 只携带单个突变。并且，辐射组和对照组在 CH 突变总数和缺失突变数量上存在显著差异。
2. 骨髓中成熟 T 或 B 细胞群体的克隆大小和克隆性：借助 TCR 和 BCR 序列分析，研究人员探究了小鼠骨髓中单个成熟 T 和 B 细胞的克隆扩张情况。在无淋巴瘤的小鼠中，最大克隆的累积频率不超 0.3，且辐射与否对此无显著影响。非辐射和辐射小鼠在 TCR、BCR 序列相关指标上也无差异。
3. CH 突变在脾髓细胞、T 和 B 细胞群体中的分布：对非淋巴瘤小鼠脾细胞亚群进行靶向扩增子测序发现，大多数 CH 突变在髓细胞部分的变异等位基因频率（VAF）高于淋巴细胞部分，表明髓系分化占优势。同时，脾中 CH 突变体的后代常偏向髓细胞。

研究结论和讨论部分指出，高剂量辐射暴露更易诱导小鼠骨髓造血祖细胞的克隆扩张，而非成熟 T 或 B 细胞。这一发现有助于理解辐射暴露个体血液系统恶性肿瘤的发病机制。此外，研究中多数突变克隆在脾中表现出髓系分化优势，这可能与辐射暴露幸存者的炎症性血液表型有关。不过，该研究也存在局限性，如辐射小鼠中淋巴瘤病例少，且小鼠实验结果与辐射暴露人类的观察结果不一致，可能与样本量小、环境条件差异等有关。尽管如此，该研究为未来研究辐射诱导的血液系统疾病的预防策略和治疗干预奠定了基础，对癌症治疗和环境辐射暴露等相关领域的研究具有重要意义。