《Cell》HIF 调控内源性逆转录病毒对肾癌免疫治疗的重大意义

为探究肾癌免疫治疗机制，研究人员聚焦 HIF 调控的内源性逆转录病毒（ERVs），发现其可影响肾癌免疫治疗效果。

　　

在癌症治疗的广阔领域中，免疫检查点抑制剂（ICIs）为多种癌症患者带来了新希望，然而其疗效在不同肿瘤类型中差异巨大。就拿透明细胞肾细胞癌（ccRCC）来说，它是最常见的肾癌类型，虽然突变负担较低，却对 ICIs 有一定响应，这背后的原因一直是医学研究的热点。而且，ccRCC 有时会出现自发缓解的现象，在实体瘤中，它的浸润效应 T 细胞水平也较高，但 T 细胞浸润增加却又是不良预后的生物标志物，这些矛盾的现象让 ccRCC 的免疫治疗充满了谜团，也促使科学家们深入探索其背后的分子机制。

为了揭开这些谜团，来自哈佛医学院、麻省理工学院等多个机构的研究人员展开了一项深入研究。他们的研究成果发表在《Cell》杂志上，为 ccRCC 的免疫治疗开辟了新的方向。

研究人员采用了多种关键技术方法来开展这项研究。在样本队列方面，使用了来自 ccRCC 患者的细胞系、肿瘤组织及外周血单个核细胞（PBMCs）等样本，还涉及到接受异基因干细胞移植（allo - SCT）和 ICIs 治疗的患者样本。在技术手段上，运用 RNA 测序（RNA - seq）来分析基因表达情况，确定 HIF 响应的 ERVs；通过染色质免疫沉淀测序（ChIP - seq）寻找 HIF2α 的结合位点，探究 ERVs 的调控机制；利用质谱分析（MS）鉴定 HLA 结合的 ERV 衍生肽，评估其免疫原性 。

研究结果如下：

1. HIF 对 ERVs 的调控：研究人员发现，HIF2 转录因子可上调肾癌中许多相对完整的 ERVs，如 ERV3.2 和 ERV4700 等。通过对 786 - O VHL^-/- ccRCC 细胞等多种细胞系进行定量实时 PCR（real - time qPCR）等实验，证实了这些 ERVs 的表达受 HIF2 调控，且这种调控受 DNA 甲基化等因素影响。此外，用 DNA 甲基转移酶 1（DNMT1）抑制剂处理细胞，可诱导 ERV4700 表达，进一步说明了 HIF2 与 ERVs 表达之间的紧密联系。

2. ERVs 的翻译和呈递：通过多核糖体测序（Polysome - seq）和质谱分析等研究发现，部分 HIF2 响应的 ERVs，如 ERVE - 4、ERV3.2 等，能够被翻译并呈递为 HLA 结合肽。在 786 - O 细胞和 A - 498 细胞中均检测到了 ERV 衍生的 HLA 结合肽，这表明这些肽可能在免疫反应中发挥重要作用。

3. ERVs 的细胞来源及免疫原性：分析单细胞测序数据发现，许多 HIF2 响应的 ERVs 在癌细胞中的表达高于浸润免疫细胞。对原发性人类 ccRCC 肿瘤样本进行分析，鉴定出了多个 ERV 衍生的 HLA 结合肽，部分肽在小鼠实验中显示出免疫原性，且在接受 allo - SCT 治疗的患者中，检测到了针对这些肽的 T 细胞反应，这意味着 ERV 衍生肽可能引发有效的抗肿瘤免疫反应。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，他们发现 HIF 转录调控的 ERVs 范围比之前认为的更广，这些 ERVs 可产生能被 CD8⁺ T 细胞识别的 HLA 结合肽。而且，ERV 表达可被临床级别的 HIF 稳定剂或抑制剂调控，这为未来利用 ERVs 开发癌症免疫疗法提供了可能。例如，基于这些发现，有望设计出针对 ERV 的治疗性癌症疫苗或过继性 T 细胞受体（TCR）免疫疗法 。不过，该研究也存在一些局限性，如难以确定 ERV 衍生肽的精确来源，部分 ERVs 因技术限制难以检测，样本数量有限等。但总体而言，这项研究为肾癌免疫治疗的发展提供了重要的理论基础和潜在的治疗靶点，具有重大的科学意义和临床应用前景。