多组学研究揭示心脏中的“乳酸化”是心脏再生的关键

本研究由栾晓东博士（北京协和医院临床医学研究所）、张树阳博士（北京协和医院罕见病科）、黄贺博士（中国科学院上海药物研究所）牵头。

　　

本研究由北京协和医学院医院临床医学研究所的栾小东博士、北京协和医学院医院罕见病科的张抒扬博士和中国科学院上海药物研究所的He Huang博士共同领导。通过多组学研究，包括全球蛋白质组学、乳酸化组学分析和全基因组RNA测序（RNA-seq），揭示了出生后心脏发育过程中不同分子水平的变化。

栾小东博士指出：“在出生后1至6周（1w至6w）的早期产后阶段，与能量代谢和核酸代谢相关的蛋白质、乳酸化和基因表达发生了显著变化，并在6周后保持稳定。”此外，研究团队提出，非组蛋白的乳酸化水平从1周至6个月（6m）逐渐积累，而组蛋白的乳酸化水平在产后1至6周迅速下降。这一发现表明，组蛋白和非组蛋白的乳酸化水平在心脏发育过程中存在显著差异。

研究人员对1w和6w小鼠心脏中差异表达的蛋白质进行了KEGG通路分析，发现富集于三羧酸循环和呼吸电子传递途径的蛋白质在1w至6w期间显著上调，而与加帽内含子前体mRNA加工相关的蛋白质显著下调。总体而言，这一过程涉及转录调控的下调和能量代谢的上调。研究团队还指出，在青春期小鼠心脏中，更多的发育、形态发生和代谢过程被上调，包括细胞对化学刺激的反应、有机酸代谢过程、前体代谢物和能量的生成、肌肉系统过程、发育调控以及脂质生物合成过程。相反，青春期小鼠心脏表现出核酸代谢途径的下调，如细胞周期、核分裂、染色体分离和DNA复制。“这些结果为心脏发育成熟过程中的生物标志物发现和分子靶向提供了宝贵的见解。”栾小东博士说。

此外，研究人员发现，组蛋白4赖氨酸12乳酸化（H4K12la）在出生后1w至6w的小鼠心脏中作为重要的上游调控元件。与6w相比，1w小鼠心脏组织中Mex3b、Vstm5、Rfc3和E2f2基因的表达水平降低，这些基因启动子区域的H4K12la富集减少。Mex3b在成骨分化的三个早期阶段表现出增强的表达，Vstm5已被证明可促进树突棘的发育，Rfc3可影响Wnt/β-catenin通路，而E2f2作为转录因子在细胞周期调控中发挥作用。“我们的研究结果明确表明，H4K12la在调节小鼠心脏下游基因表达中发挥作用，从而影响DNA复制，并最终影响小鼠的相应表型。”栾小东博士说。

总结而言，本研究主要关注非组蛋白乳酸化和Kla在心脏发育中的功能作用，强调了Kla在心脏再生和衰老中的潜在意义。通过多组学分析，我们证明了H4K12la在调控下游基因中的关键作用。因此，组蛋白Kla作为心肌细胞周期的调节因子，在心脏发育中具有潜力，有望成为诱导临床心脏再生的潜在靶点。“Kla在介导早期心脏发育中的作用为心脏病和修复提供了潜在的治疗策略和靶点。”栾小东博士说。