STAG2 表达为肌肉浸润性膀胱癌治疗带来新曙光：精准医疗新方向

为探究基于 STAG2 表达的肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）细胞治疗靶点，研究人员经多实验及分析，发现新药物及组合，具重要意义。

　　在癌症研究的广袤领域中，肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）一直是一个棘手的难题。其中，基质抗原 2（STAG2）作为黏连蛋白复合物的成员，在 MIBC 的发展进程中扮演着极为特殊的角色。在其他癌症类型里，STAG2 通常肩负着肿瘤抑制的重任，可在膀胱癌的舞台上，它却表现出促癌的一面。高肿瘤 STAG2 蛋白表达与 MIBC 患者糟糕的生存结局以及侵袭性表型紧密相连，然而其背后的致癌机制却如迷雾般难以捉摸。更令人头疼的是，基于 STAG2 表达的可靶向治疗靶点至今仍未被成功发现，这无疑为 MIBC 的精准治疗之路蒙上了一层厚厚的阴影。

为了驱散这层阴霾，来自美国罗斯威尔公园综合癌症中心（Roswell Park Comprehensive Cancer Center）的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一系列深入的研究，旨在揭开基于 STAG2 表达的 MIBC 细胞治疗靶点的神秘面纱。经过不懈努力，他们取得了一系列令人瞩目的成果，这些成果为 MIBC 的治疗指明了新的方向，论文发表在《Oncogenesis》杂志上。

研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。首先是 CRISPR-Cas9 基因编辑技术，利用该技术构建了 STAG2 野生型（WT）和敲除（KO）细胞系；其次是药物筛选技术，对 312 种抗癌化合物进行筛选，以此来确定不同细胞系对药物的敏感性；此外，还借助了 DepMap 数据库分析技术，通过分析大量数据，挖掘潜在的药物靶点和治疗方案。

在研究结果部分，研究人员通过一系列实验，得到了许多关键发现。

• STAG2 表达差异导致不同治疗敏感性：研究人员利用 CRISPR-Cas9 技术在 T24 MIBC 细胞中敲除 STAG2，经筛选 312 种化合物发现，STAG2 KO 使细胞对 PLK1 抑制剂 rigosertib 更敏感，却对 MEK 抑制剂 TAK-733 和 PI3K 抑制剂 PI-103 产生抗性。这表明 STAG2 的表达状态会显著影响细胞对不同药物的反应，为后续精准用药提供了重要依据。
• 低 STAG2 mRNA 表达与特定药物敏感性相关：通过对 DepMap 数据库中膀胱癌数据的挖掘，研究人员发现低 STAG2 mRNA 表达的细胞系对 CHK 和 ATR 抑制剂更为敏感。进一步分析确定了 CHK 抑制剂 prexasertib 和 ATR 抑制剂 berzosertib 为有潜力的药物，并验证了它们对不同 STAG2 表达细胞系的疗效差异。这一发现为针对低 STAG2 表达的 MIBC 患者选择合适药物提供了有力参考。
• STAG2 表达影响细胞对多种药物的敏感性：在对候选药物进行剂量反应测试时，研究人员发现 STAG2 KO 的 T24 细胞对 berzosertib 更敏感，而 STAG2 WT 的 T24 细胞对 PI-103 更敏感。此外，还观察到 T24 细胞对 talazoparib 的敏感性总体高于 olaparib。在其他细胞系中也进行了验证，进一步证实了 STAG2 表达与药物敏感性之间的紧密关系。
• 药物联合治疗展现协同作用：研究人员探究了 berzosertib、talazoparib、PI-103 等药物与顺铂联合使用时的效果。结果显示，berzosertib 与顺铂联合对 MIBC 细胞具有显著的协同细胞毒性，且这种协同作用在不同 STAG2 表达状态的细胞系中均存在。这一发现为 MIBC 的联合治疗方案提供了新的选择，有望提高治疗效果。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，STAG2 在膀胱癌中的作用具有独特性，与其他癌症类型不同，它在膀胱癌中表现出促癌作用。此次研究表明，PI3K 通路抑制剂在 STAG2 WT 环境中更有效，而 ATR 抑制剂在 STAG2 KO 环境中效果更佳。这不仅揭示了 STAG2 与 PI3K 通路之间可能存在的调控关系，还为 MIBC 的精准治疗提供了潜在的新策略。berzosertib 和 PI-103 有望成为基于 STAG2 肿瘤表达的 MIBC 精准治疗的新选择，尤其是 berzosertib 与顺铂联合使用时展现出的协同细胞毒性，值得进一步开展临床前研究。然而，研究也存在一定的局限性，如相关数据集仅在单一剂量下进行。未来还需要更多研究来深入剖析 STAG2 在基因调控和 PI3K 信号轴中的作用，探索更多有效的治疗策略，为 MIBC 患者带来更多的希望。