综述：肺类器官在慢性阻塞性肺疾病研究中的突破与展望：开启呼吸疾病研究新征程

为探究慢性阻塞性肺疾病（COPD）机制及治疗策略，研究人员研究肺类器官，发现其在机制研究、药物筛选等方面有重要价值。

　　慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见且棘手的慢性炎症性气道疾病，如同隐藏在呼吸道中的 “杀手”，以进行性气流受限、高患病率和高死亡率为特征。它严重威胁着全球人类的健康，然而其具体发病机制却像一团迷雾，始终未被完全揭开。这主要是因为现有的体外实验模型和动物模型存在诸多缺陷，无法精准模拟人类肺部的结构和病理生理特征，使得相关研究进展缓慢，有效的治疗策略也难以问世。

在这样的困境下，中南大学湘雅二医院等机构的研究人员开展了关于肺类器官在 COPD 研究中的相关探索，研究成果发表在《Respiratory Research》上。这一研究为 COPD 的研究开辟了新的方向，有望成为突破当前困境的关键钥匙，对深入理解 COPD 的发病机制、开发新型治疗策略意义重大。

研究人员在该项研究中主要运用了细胞培养技术（从多种细胞来源培养肺类器官）、诱导分化技术（诱导多能干细胞等分化为肺类器官相关细胞）、疾病模型构建技术（构建 COPD 类器官模型）以及分子生物学研究技术（研究相关基因表达和信号通路变化）。

研究结果具体如下：

• 肺类器官的来源：肺类器官可由多种细胞来源培养获得。气道基底细胞能分化形成气管球或支气管球类器官，表达特定基因，在体外可用于筛选影响其自我更新和分化的因子；气道分泌细胞包括俱乐部细胞和杯状细胞，俱乐部细胞与特定间充质细胞共培养能形成多种类型的类器官，可用于研究细胞增殖和分化；气道支气管肺泡干细胞（Bronchiolar alveolar stem cell，BASC）位于特定部位，与其他细胞共培养能形成不同类型的类器官，有助于研究肺的发育和修复；肺泡上皮 2 型（Alveolar epithelial type 2，AT2）细胞可形成肺泡球类器官，用于研究 AT2 向 AT1 的分化等过程，但存在体外培养不稳定的问题；人类多能干细胞（human pluripotent stem cells，hPSCs）能被诱导分化为肺类器官，在模拟肺部疾病等方面有重要应用12。
• 肺类器官在 COPD 机制研究中的应用：研究人员通过两种方法建立 COPD 类器官模型，一是将健康人类干细胞暴露于香烟烟雾提取物（CSE）或 PM2.5，二是利用 COPD 患者的鼻咽和支气管上皮细胞构建模型。研究发现，COPD 类器官存在杯状细胞增生、纤毛摆动频率降低等现象，AT2 细胞对 CSE 适应性增强、增殖和分化加速，多种信号通路如 Wnt/β-catenin、TGF-β 等在 COPD 发病过程中发挥重要作用，同时还发现了一些与 COPD 发病相关的细胞群体和基因，如 SCGB 3A2 细胞群体和 FAM13A 基因等34。
• 肺类器官在 COPD 个性化医学中的应用：肺类器官在临床药物筛选和肺组织再生治疗中展现出重要价值。多种药物在肺类器官模型中显示出对 COPD 治疗的潜力，如 D - 多巴色素互变异构酶（D-dopachrome tautomerase，DDT）、前列腺素受体（EP）和前列环素受体（IP）激动剂、维甲酸与组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合用药、氨来呫诺以及 LKB1 激动剂等，但部分药物仍需进一步研究其安全性和有效性5。

研究结论表明，肺类器官作为一种新型体外模型，在 COPD 研究中具有显著优势，它高度模拟人体肺部结构和功能，为深入研究 COPD 发病机制提供了有力工具，在药物筛选和个性化治疗方面也前景广阔。然而，目前肺类器官技术也存在一些局限性，如缺乏免疫系统和循环系统、培养体系的成熟度和可控性有待提高等。未来研究可致力于将免疫系统和循环系统整合到类器官构建中，利用新型材料模拟疾病进程，开展多器官融合和共培养研究等，推动 COPD 研究取得更多突破，为全球 COPD 患者带来新的希望。