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为探究急性髓系白血病（AML）转录调控机制，研究人员构建 CRC 模型，发现 IRF1 促 AML 进展，为治疗提供新靶点。
急性髓系白血病（AML）是血液系统中一种令人头疼的恶性疾病，就像一群不受控制的 “小怪兽”，疯狂地在骨髓里增殖，不仅阻碍了正常造血，还引发贫血、出血、易感染等一系列问题。近年来，虽然医学在进步，AML 患者 5 年生存率有所提升，但肿瘤的高度异质性和耐药性依旧是两座难以翻越的大山，严重阻碍着治疗效果的进一步提升。为了找到攻克 AML 的新方法，苏州大学附属儿童医院等研究机构的研究人员开展了深入研究，相关成果发表在《Experimental Hematology 》上。
研究人员运用了多种技术方法来开展此项研究。首先利用 dbCoRC 工具对 11 例 AML 患者样本的 H3K27ac ChIP-Seq 数据进行分析，构建并验证 AML 患者的核心转录调控电路（CRC）模型；通过 RNA 测序（RNA-Seq）、染色质可及性测序（CUT&Tag）和脂质组学技术，深入探究相关基因的调控作用及下游机制；还使用慢病毒介导的短发夹 RNA（shRNA）技术，敲低相关基因表达，观察细胞变化 。
研究结果如下：
- 鉴定出 AML 特异性的 CRC：研究人员对 11 例 AML 患者、3 种 AML 细胞系和 7 种 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）细胞系的 H3K27ac ChIP-Seq 数据进行分析，构建并验证了 AML 患者的 CRC 模型，确定了由 IRF1、ELF1、ETV6、RUNX2 和 MEF2D 组成的 AML 特异性 CRC，它们相互调节，形成一个相互关联的自调节环12。
- IRF1 对 AML 细胞增殖和凋亡的影响：分析发现 IRF1 在 AML 患者中高表达，且与预后不良相关。敲低 IRF1 表达后，AML 细胞增殖明显减少，细胞周期阻滞在 G2/M 期，同时细胞凋亡增加，表明 IRF1 是 AML 细胞存活的关键基因34。
- IRF1 在体内对 AML 进展的影响：在体内实验中，给小鼠注射敲低 IRF1 的 AML 细胞后，与对照组相比，小鼠体内的肿瘤负荷显著降低，生存期延长，进一步证实敲低 IRF1 可抑制 AML 在体内的进展5。
- IRF1 与超级增强子（SE）的关系：通过分析 MV4-11 细胞系的 HiC 数据集，发现 IRF1 是由 SE 驱动的基因，其中 E1 元件是 IRF1-SE 的主要活性单元。敲除 E1 区域可降低 IRF1 的表达，抑制 AML 细胞的增殖和集落形成能力67。
- IRF1 影响 AML 细胞增殖的分子机制：RNA 测序分析表明，敲低 IRF1 后，差异表达基因主要富集在 MYC_TARGETS_V1 通路和 G2M_CHECKPOINT 通路。IRF1 等转录因子可结合到 MYC 基因启动子区域，敲低 IRF1 会降低 MYC 通路相关基因的表达，抑制 AML 细胞增殖8。
- IRF1 对 AML 细胞脂质代谢的影响：转录组测序发现，敲低 IRF1 后，参与脂质合成的关键基因 SREBF1、SCD 和 FASN 表达下调。进一步研究表明，IRF1 可调控脂质代谢相关基因的转录，影响多种脂质的合成，进而影响 AML 细胞的生长和存活910。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次发现 IRF1 是 AML 发病机制中一种新的核心转录因子，它与 ELF1、ETV6、RUNX2 和 MEF2D 形成 CRC，促进 AML 进展。IRF1 通过调节脂质代谢关键基因的表达，影响脂质合成，为 AML 细胞的存活提供支持。这一研究为理解 AML 的转录调控机制提供了新视角，也为 AML 的治疗提供了潜在的新靶点。不过，该研究也存在一定局限性，如样本量较小，且 IRF1 对脂质代谢的调控是否依赖于 MYC 仍有待进一步证实。未来需要更大规模的研究来验证这些发现，为 AML 的精准治疗开辟新道路。
