高维解构头颈部鳞状细胞癌：揭示临床意义重大的细胞状态与生态系统

为解决 HNSC 异质性及治疗难题，研究人员分析其细胞状态和生态系统，发现与预后及治疗反应相关，助力精准治疗。

　　在人体这座复杂的 “城市” 里，癌症就像一群失控的 “捣乱分子”，肆意破坏着正常的秩序。头颈部鳞状细胞癌（HNSC）便是其中一员，它是全球常见的恶性肿瘤之一，每年约有 80 万新发病例，可 5 年生存率却不到 50%。尽管现代医学不断进步，靶向疗法和免疫检查点疗法纷纷登场，但 HNSC 患者的预后改善依旧有限。这背后的 “罪魁祸首”，很大程度上是 HNSC 显著的异质性，它让治疗变得棘手，容易出现治疗不足或过度治疗的情况。而且，现有的美国癌症联合委员会（AJCC）分类也存在缺陷，仅考虑临床阶段，忽略了同阶段患者间的肿瘤异质性，难以精准指导治疗。

为了攻克这些难题，中南大学湘雅医院的研究人员展开了一场深入的探索之旅。他们的研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上，为 HNSC 的治疗带来了新的曙光。

研究人员运用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了来自多个公共数据库（如 TCGA、GEO 等）的基因表达数据，涵盖 960 例 HNSC 患者，还收集了湘雅医院 122 例患者的组织样本。在技术手段上，采用 EcoTyper 机器学习框架，结合单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、空间转录组学（ST）等技术。同时，运用多种生物信息学分析方法，如非负矩阵分解（NMF）、生存分析、细胞 - 细胞相互作用分析等，对数据进行深入挖掘。

下面来看看具体的研究结果：

• HNSC 细胞状态的识别与验证：研究人员利用 EcoTyper 框架，对 131 例 HNSC 单细胞测序样本等多源数据进行分析。首先对 104 例原发性 HNSC 单细胞样本进行质量控制和聚类注释，识别出 256,898 个高质量细胞，并分为 13 种不同细胞类型。接着，进一步确定了 66 种不同的细胞状态，涉及 B 细胞、浆细胞、CD4⁺T 细胞等多种细胞。之后，通过对 27 例转移性 HNSC 样本分析，成功验证了这些细胞状态的可靠性。
• 解读 HNSC 细胞状态的预后图景：研究发现细胞状态与患者生存存在关联。通过分析，确定了 6 种与不良生存相关的细胞状态和 7 种与良好生存相关的细胞状态。比如，SPP1⁺M2 样免疫抑制性巨噬细胞（S06）丰度高与患者预后差有关，而 ATPIF1⁺ATP5G1⁺线粒体代谢相关浆细胞（S08）则与患者预后改善相关。此外，还发现某些细胞状态的预后意义与临床分期相当，如 ACTA2⁺成纤维细胞（S02），其丰度越高，患者预后越差。
• 重建 HNSC 细胞群落：运用 EcoTyper 框架分析细胞状态共现模式，研究人员重建了 HNSC 的核心细胞群落，识别出 9 种不同的 “HNSC 生态型（ecotype）”。这些生态型在不同样本类型中具有一致性，且通过空间转录组学分析发现，同一生态型的细胞状态在空间上相关性更强，常位于同一肿瘤区域。不同生态型的细胞间存在不同的相互作用，如 E7 生态型中 NKT 细胞与 cDCs、pDCs 通过 CD8 受体信号相互作用，激活免疫反应，与良好预后相关；E8 生态型则以 TGFβ 信号为主导，促进肿瘤发生和免疫抑制，与不良预后相关。
• HNSC 多细胞生态系统的特征：研究发现不同生态型具有不同的临床特征。在 TCGA - HNSC 队列中，E7 生态型主要由抗肿瘤免疫细胞组成，激活免疫相关通路，与良好预后相关；E8 生态型富含细胞黏附和生长相关通路，与较高死亡风险相关。E7 和 E8 生态型的预后判别效率与临床分期相近，且生态型分类是独立的预后因素，在预测临床结果方面具有独特价值。与以往泛癌生态型分类相比，该研究中的生态型分类在预测 HNSC 患者预后方面表现更优。
• 利用 HNSC 细胞状态和生态型预测免疫治疗反应：研究人员在生态型框架下分析了膀胱癌（BLCA）和黑色素瘤单细胞队列，发现 HNSC 样本的细胞状态和生态型分析可应用于其他癌症类型。通过对 472 例接受免疫检查点阻断疗法的晚期癌症患者肿瘤表达数据的综合分析，发现 E7 生态型对免疫治疗反应最佳，E8 生态型相对不敏感。此外，E7 生态型在预测免疫治疗结果方面优于许多候选生物标志物。
• 利用 HNSC 细胞状态和生态型预测化疗反应：对接受 TPF 治疗的 HNSC 患者进行综合分析，发现 E1 生态型丰度高的患者对化疗反应最佳，而 ACTA2⁺成纤维细胞（S02）丰度高的患者预后最差。E1 和 ACTA2⁺成纤维细胞（S02）对化疗敏感性具有较强的预测效能，且高丰度的 ACTA2⁺成纤维细胞与化疗耐药相关。

研究结论和讨论部分意义重大。该研究通过高维解构 HNSC，全面描绘了肿瘤微环境的异质性，发现特定细胞状态、肿瘤生态型与患者预后和治疗反应密切相关。这为 HNSC 的精准医学提供了新视角，超越了传统的 TNM 分期。与以往泛癌分类相比，该研究的生态型分类在预测预后和治疗反应方面表现更出色，有助于指导个性化治疗。不过，研究也存在一些可探索的方向，如整合多组学数据、应用更先进的机器学习技术、纳入纵向数据等，以进一步加深对 HNSC 的理解。这项研究为 HNSC 的治疗开辟了新道路，让我们在攻克癌症的征程上又前进了一步。