综述：成人 T 细胞白血病 / 淋巴瘤的表观遗传治疗新进展：开启抗癌新征程

研究人员针对成人 T 细胞白血病 / 淋巴瘤（ATLL）治疗难题，研究表观遗传治疗，发现多种药物有效但仍有挑战。

　　成人 T 细胞白血病 / 淋巴瘤（Adult T-cell Leukemia/Lymphoma，ATLL）是一种由人类 T 细胞白血病病毒 1 型（HTLV-1）感染引发的罕见且致命的癌症，它如同隐藏在身体里的 “恶魔”，专门攻击成熟的 T 细胞，严重威胁着人们的健康。ATLL 的临床表现多样，患者预后往往很差，传统疗法还容易产生耐药性，这使得治疗 ATLL 成为医学领域的一大难题。

为了攻克这一难题，来自多个国家不同研究机构的研究人员，如德黑兰医科大学、伊斯兰阿扎德大学等，开展了关于 ATLL 表观遗传治疗的研究。该研究成果发表在《Clinical Epigenetics》杂志上，为 ATLL 的治疗带来了新的希望。

在研究方法上，研究人员通过分析大量的临床和基础研究数据，包括对多种细胞系和患者样本的检测，探究不同表观遗传药物在 ATLL 治疗中的作用机制和疗效。同时，还进行了细胞实验和动物实验，观察药物对肿瘤细胞生长、凋亡等方面的影响。

下面来看看具体的研究结果：

1. ATLL 中的表观遗传改变：表观遗传机制在 ATLL 的发生发展中起着关键作用。例如，DNA 甲基化、 histone 修饰等异常，会导致肿瘤抑制基因失活，促进肿瘤细胞的增殖和存活。像 EP300 基因突变在北美 ATLL 患者中较为常见，且与 p53 水平降低有关，会引发肿瘤细胞的复制压力和基因组不稳定。此外，ATLL 患者的一些细胞周期调控基因，如 p15^INK4b、p16^INK4a和 p14^ARF，存在高甲基化现象，这也助力了肿瘤的发展12。
2. 表观遗传治疗药物：
   • DNA 甲基转移酶抑制剂（DNMTi）：肿瘤组织中 DNA 甲基转移酶（DNMT）常常过表达，导致某些基因高甲基化，进而促进肿瘤发展。而 DNMTi 可抑制 DNMT 的活性，使沉默的肿瘤抑制基因重新表达。目前，已有多种 DNMTi 在临床和临床前研究中展现出疗效。比如，FDA 批准的阿扎胞苷（azacitidine）和地西他滨（Decitabine），在治疗血液系统恶性肿瘤方面有一定效果，对 ATLL 也能起到抑制肿瘤生长、促进细胞分化和延长患者生存期的作用。此外，新型口服去甲基化药物 OR-2100，在治疗 ATLL 时，展现出抗 ATLL 活性，且血液毒性比地西他滨更小34。
   • 组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）：HDACIs 可以通过诱导组蛋白乙酰化，使染色质结构松散，促进基因转录，从而重新激活肿瘤抑制基因，促进癌细胞凋亡。HDACIs 可分为羟肟酸类、环肽类等五类。其中，羟肟酸类的伏立诺他（vorinostat）对血液系统癌症和实体瘤都有治疗效果，已获 FDA 批准用于治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）；罗米地辛（romidepsin）在治疗复发 / 难治性 ATLL 方面也显示出一定前景57。
   • 组蛋白甲基转移酶抑制剂（EZH2 抑制剂）：EZH2 可催化组蛋白 H3 赖氨酸 27（H3K27）的三甲基化，导致肿瘤抑制基因沉默，促进肿瘤发生。在 ATLL 中，EZH2 过表达与疾病进展和不良预后相关。EZH2 抑制剂，如他泽司他（Tazemetostat，EPZ-6438）等，可降低 H3K27me3 水平，恢复肿瘤抑制基因的表达，从而抑制肿瘤细胞生长。目前，部分 EZH2 抑制剂已进入临床试验阶段，而在 2022 年，伐美妥司他（valemetostat）被批准用于治疗复发或难治性 ATLL68。
   • 溴结构域和额外末端结构域抑制剂（BETIs）：BET 蛋白家族通过与乙酰化组蛋白和转录因子相互作用，调控基因转录。临床前研究表明，BET 抑制剂，尤其是 JQ1，可通过靶向 BRD4，抑制 Tax 阳性的 HTLV-1 感染细胞的生长，还能干扰 NF-κB 激活和致癌信号通路，诱导细胞周期停滞和凋亡，展现出治疗 ATLL 的潜力910。
   • 砷剂：含砷药物在治疗病毒相关癌症方面重新受到关注。临床研究发现，三氧化二砷联合 IFN-α 和核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）治疗 ATLL，可改善患者的细胞因子基因表达谱，增强免疫功能，有望成为一种有效的治疗方法，但还需要进一步优化11。
   
   

综合研究结论，多种表观遗传治疗药物在 ATLL 的治疗中展现出了一定的潜力，为 ATLL 的治疗提供了新的策略和希望。然而，目前表观遗传治疗仍面临诸多挑战，如驱动基因的鉴定、药物副作用的控制、药物最佳使用方法和临床验证等。未来，需要进一步深入研究，找到最佳的药物组合，明确耐药机制，降低药物副作用，将这些研究成果更好地应用到临床治疗中，为 ATLL 患者带来更多的生存希望。