蓝斑 tau 蛋白：揭秘阿尔茨海默病早期病理与高分辨率 MRI 关联的关键钥匙

为探究阿尔茨海默病（AD）早期病理，研究人员结合组织病理学和 MRI 研究蓝斑（LC）和中缝背核（DRc），发现关键变化，意义重大。

　　在大脑这个神秘的 “宇宙” 中，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）就像一颗危险的 “暗物质”，悄然侵蚀着人们的认知和记忆。随着老龄化社会的加剧，AD 的防治已成为全球健康领域的重大挑战。目前，虽然对 AD 的研究不断深入，但在其早期诊断和干预方面仍面临诸多困境。早期 AD 症状隐匿，难以察觉，等到明显认知障碍出现时，病情往往已进展到较严重阶段，治疗效果大打折扣。而且，现有的诊断方法在早期 AD 检测中准确性和敏感性不足，寻找更有效的早期诊断生物标志物迫在眉睫。

为了攻克这些难题，来自美国马萨诸塞州总医院（Massachusetts General Hospital）等机构的研究人员亚历山大?T?哈里（Alexander T. Hary）、斯姆丽蒂?查德哈（Smriti Chadha）等开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Acta Neuropathologica Communications》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。在样本选择上，收集了 21 个人类大脑半球样本，均来自无认知障碍个体，死亡原因多为非神经系统疾病。样本固定处理后，利用超高分辨率离体 MRI 对样本进行扫描，获取 LC 的体积和长度等数据；同时进行组织学实验，包括组织切片、染色、免疫组化等操作，以观察 tau 蛋白病理变化，并对 LC 和 DRc 的 tau 严重程度进行半定量分级。此外，运用统计分析方法，探究 tau 严重程度与 Braak 和 Braak（BB）阶段、LC 解剖结构之间的关系。

下面来看看具体的研究结果：

1. 高分辨率 MRI 蓝斑空间体积和维度：通过高分辨率离体 MRI 对 LC 亚区大小进行评估，发现 BB 0 和 BB II 阶段的 LC 整体体积存在显著差异，BB II 阶段体积减小 30.0%，且这种变化在蓝斑吻侧（rostral LC）最为明显，体积减小 49.2% 。虽然整体长度差异未达显著水平，但吻侧 LC 长度也有缩短趋势。
2. 蓝斑 tau 严重程度映射：在 AD 临床前期，蓝斑 tau 病理逐渐加重，BB I 和 BB II 阶段之间 tau 严重程度显著增加 37.6% 。通过创建 tau 严重程度热图，发现 BB 0 和 BB I 样本的 tau 严重程度与 BB II 有显著差异，且当纳入 BB III 样本进行比较时，蓝斑中间部分的 tau 严重程度高于吻侧。
3. 中缝背核 tau 严重程度：所有样本的 DRc 中均存在异常磷酸化 tau，且在吻侧最严重。比较上脑桥各亚区 tau 严重程度，发现吻侧 DRc 的 tau 负担明显高于中间和尾侧部分 。
4. 蓝斑 3D 重建 tau 严重程度热图：将组织病理学切片上的蓝斑 tau 严重程度数据平均后映射到 3D MRI 重建上，生成热图，展示了临床前期蓝斑 tau 严重程度情况，且亚区对 tau 严重程度无显著影响。
5. 蓝斑空间维度与 tau 严重程度的相关性：对有组织学和 MRI 数据的样本分析发现，tau 严重程度与 MRI 测量的蓝斑体积和长度之间无显著相关性。

综合研究结果和讨论，该研究意义非凡。一方面，研究证实了蓝斑和 DRc 在 AD 临床前期存在 tau 病理变化，明确了这些区域 tau 积累和结构萎缩的趋势，为理解 AD 早期病理过程提供了重要依据。另一方面，通过结合组织病理学和高分辨率 MRI，构建了经组织学验证的蓝斑标签，有助于进一步研究蓝斑体积和长度变化与 AD 的关系，为将体内 MRI 蓝斑测量作为追踪 AD 临床前期进展的生物标志物奠定了基础。不过，该研究也存在一些局限性，如 BB III 阶段样本量较少，影响对 AD 症状出现时脑干病理的研究；DRc 样本量有限，限制了对其在 AD 临床前期 tau 病理的深入了解。但总体而言，这项研究为 AD 早期诊断和干预开辟了新的方向，有望推动 AD 防治领域的进一步发展。