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为探究造血干细胞（HSC）微环境调控机制，研究发现 NO 调节休眠 HSC，对 allo - HSCT 有重要意义。
造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells，HSC）如同生命的 “种子”，在人体的血液和免疫系统构建中扮演着至关重要的角色。我们身体里所有的血液细胞和免疫细胞，追根溯源，都来自于 HSC。HSC 移植（HSCT）堪称医学上的 “魔法”，它能利用供体的 HSC 让患者的造血和免疫系统重获新生，在治疗血液恶性肿瘤、遗传性免疫疾病、代谢疾病以及骨髓衰竭综合征等方面发挥着关键作用。
然而，这一 “魔法” 也面临着重重挑战。健康的异基因 HSC 在患者体内必须躲过免疫系统的 “攻击”，才能持续发挥作用，实现长期造血。但 HSC 所处的 “神秘家园”—— 骨髓（Bone Marrow，BM）微环境，其细胞和分子层面的调控机制却如同迷雾，尚未完全明晰。此前研究虽发现不同的 BM 微环境区域对 HSC 有着不同的影响，比如较小的骨内膜 / 小梁旁微环境促进 HSC 静止和淋巴细胞生成，较大的非骨内膜 / 非小梁旁 / 中央 BM 则容纳多数活跃 HSC 并助力髓细胞生成，调节性 T（Treg）细胞能保护 HSC 免受免疫攻击 ，可 HSC 免疫豁免微环境的特征仍有待深入探索。在这样的背景下，为了揭开 HSC 微环境的神秘面纱，来自西班牙塞维利亚大学、塞维利亚生物医学研究所、英国剑桥大学等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Cell Research》上。
研究人员为了深入了解 HSC 的调控机制，采用了多种关键技术方法。他们运用了基因编辑技术，通过条件性敲除内皮细胞中的纤毛蛋白 IFT20、免疫调节蛋白 CD200，以及选择性敲除 HSC 中的内皮型一氧化氮合酶（eNOS），来探究这些蛋白在 HSC 调控中的作用。同时，利用了细胞追踪技术，通过竞争性连续移植实验观察 HSC 的特性。还借助高分辨率三维双光子共聚焦显微镜技术，直观地观察 HSC 在原生 BM 微环境中的情况。
发现 NO 高表达标记休眠且自我更新能力强的 HSC：研究人员发现，B6 供体小鼠的异基因 HSC 在未预处理的免疫活性 BALB/c 小鼠的 BM 中，与呈现独特发夹曲线样结构的血管相关。他们推测这些血管中的高剪切应力可能会局部提高一氧化氮（NO）水平。果然，NOhi HSC 在这些弯曲的骨内膜血管附近富集。进一步研究发现，NOhi HSC 处于静止状态，且高表达 eNOS 和免疫调节分子如 CD200 受体。小鼠竞争性连续移植实验表明，高 NO 水平标记着具有高自我更新潜力的休眠 HSC。此前有研究认为 BM 中自我更新的 HSC 比循环中的 HSC NO 水平更低，但由于迁移的 HSC 在 BM 血窦附近富集，而此次研究中的NOhi HSC 在骨内膜毛细血管附近，说明 NO 对 HSC 的调控在不同血管微环境中可能存在差异。
明确 IFT20 - CD200 - eNOS - 自噬轴对NOhi HSC 的调控作用：一些研究提示初级纤毛在造血过程中可能发挥作用，但在成体造血中的作用尚不明确。研究人员利用纤毛报告小鼠和电子显微镜发现，纤毛结构几乎只存在于 CD200 毛细血管上。通过一系列功能缺失实验，即条件性敲除内皮细胞中的 IFT20 或 CD200，以及选择性敲除 HSC 中的 eNOS，结果都导致了 BM 细胞数量、HSC（包括NOhi HSC）、eNOS 表达和自噬调节因子的减少，进而损害了长期造血重建。这表明纤毛蛋白 IFT20 是诱导 CD200 所必需的，而 CD200 又通过激活 eNOS 增加 HSC 中 NO 的产生，由此确定了 IFT20 - CD200 - eNOS - 自噬轴是骨内膜微环境中NOhi HSC 的新型调节因子。
揭示骨内膜CD200hi毛细血管对NOhi HSC 的免疫调节作用：研究人员还发现，骨内膜CD200hi毛细血管可能通过高表达免疫调节分子（如 CD39 和 PD - L1）以及招募Treg细胞，为异基因NOhi HSC 提供免疫保护。他们利用高分辨率三维双光子共聚焦显微镜，识别出直径小于 3 - 4μm 且高表达 CD200 的细毛细血管网络，这些毛细血管在干骺端 BM 中尤为丰富，且与同一区域的其他小口径血管不同，比如含高内皮糖蛋白的过渡区血管与NOlow HSC 更接近。
这项研究意义重大。它不仅证实了 NO 在维持 HSC 方面的重要作用，并将其扩展到免疫保护领域，还将初级纤毛的调节作用从斑马鱼胚胎 HSC 延伸到成年哺乳动物 HSC，为造血的机械调节增添了新证据。同时，研究成果为改善异基因 HSCT（allo - HSCT）后的造血重建和免疫耐受提供了新的潜在治疗靶点，为相关疾病的治疗带来了新的希望。不过，研究也留下了一些有待解答的问题，比如 CD200 毛细血管与过渡区血管的关系、它们随年龄的变化以及神经元型一氧化氮合酶（nNOS）在 HSC 或其微环境中的作用等，这些都为后续研究指明了方向，有望推动该领域进一步发展。
