达格列净：抑制铁死亡，改善糖尿病肾病肾纤维化的新希望

为探究达格列净（DAPA）对糖尿病肾病（DN）肾纤维化的作用，研究发现其可抑制铁死亡、改善肾功能，意义重大。

　　糖尿病，这个全球范围内快速蔓延的 “健康杀手”，正以惊人的速度影响着越来越多的人。据预测，到 2045 年，全球将有 6.93 亿成年人受其困扰。而糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）作为糖尿病最常见且严重的并发症之一，已然成为导致终末期肾病的首要原因。

目前，针对 DN 的有效治疗手段十分有限。对于终末期 DN 患者，主要治疗方式是血液透析和对症治疗，这不仅给患者带来沉重的经济负担，还让他们承受着巨大的心理压力。DN 的主要病理特征是肾纤维化（Renal Fibrosis，RF），其发病机制极为复杂，涉及炎症、氧化应激、糖脂代谢紊乱等多个方面，就像一团错综复杂的乱麻，让科研人员和临床医生们头疼不已。近年来，铁死亡这种新型的铁依赖性细胞死亡方式逐渐进入人们的视野，大量研究表明它与 DN 的发生发展密切相关。然而，针对铁死亡的治疗方法却寥寥无几，这无疑为 DN 的治疗开辟了新的探索方向。

达格列净（Dapagliflozin，DAPA）作为钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂，在临床应用中展现出良好的降糖效果，同时对肾脏也具有一定的保护作用。但它在 DN 肾纤维化和铁死亡过程中究竟扮演着怎样的角色，其具体机制又是什么，这些问题如同迷雾一般，亟待科研人员去揭开谜底。

为了攻克这些难题，哈尔滨医科大学药学院、牡丹江医学院黑龙江组织损伤与修复重点实验室等多个机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 DN 的治疗带来了新的曙光。

研究人员采用了多种技术方法来开展这项研究。在动物实验方面，他们选取 8 周龄雄性 C57BL/6J 小鼠，通过腹腔注射链脲佐菌素（STZ）诱导建立糖尿病小鼠模型，然后用 DAPA 进行干预，以此观察药物对小鼠生理指标、肾脏病理形态和肾功能的影响。在细胞实验中，培养 HK - 2 细胞并分别用正常葡萄糖、高葡萄糖、高葡萄糖加 DAPA 等不同条件处理，还使用铁死亡诱导剂 Erastin 和 TGF - β₁抑制剂 SB431542 进行干预，研究 DAPA 对细胞纤维化、氧化应激和铁死亡的作用。此外，研究人员运用网络药理学和分子对接技术，筛选 DAPA 的作用靶点，分析其潜在作用机制。

达格列净对小鼠生理指标、肾脏病理形态和肾功能的影响

研究人员发现，糖尿病小鼠体重增长缓慢，而 DAPA 干预后体重增长百分比逐渐增加；糖尿病小鼠血糖显著升高，经 DAPA 治疗后血糖逐渐下降。在肾功能指标上，模型小鼠血清肌酐（Scr）和血尿素氮（BUN）水平明显高于正常小鼠，DAPA 处理后这两个指标显著降低。肾脏病理形态学检查显示，正常小鼠肾小球饱满，而模型小鼠肾小球萎缩、肾间质减少等，DAPA 治疗后肾脏状况明显改善。同时，模型小鼠肾血流量减少，DAPA 干预后肾血流状况得到提升。

达格列净对小鼠肾纤维化的影响

通过 PAS、Masson 和天狼星红染色，研究人员发现模型小鼠肾纤维化程度显著增加，DAPA 治疗 8 周后，这些组织病理学变化得到明显改善。对肾组织中纤维化标记物进行检测，发现模型小鼠中纤连蛋白（FN）、α - 平滑肌肌动蛋白（α - SMA）和 I 型胶原（Col1）的表达水平显著升高，DAPA 处理后这些基因的表达明显降低。此外，Western blotting 和免疫组化实验也表明，DAPA 可抑制 TGF - β/Smad 通路相关蛋白和纤维化标记蛋白的表达。

达格列净对小鼠肾脏组织炎症、铁死亡和氧化应激的影响

免疫组化结果显示，模型小鼠肾脏组织中炎症因子核因子 κB（NFκB）和白细胞介素 - 6（IL - 6）的表达显著升高，DAPA 处理后表达降低。在铁死亡相关指标方面，模型小鼠肾脏铁含量增加，铁沉积增多，铁蛋白重链 1（FTH1）和谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）蛋白表达降低，环氧化酶 2（COX2）蛋白表达升高；DAPA 干预后，铁含量和铁沉积减少，FTH1 和 GPX4 蛋白表达增加，COX2 蛋白表达降低。在氧化应激方面，模型小鼠血清中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）和过氧化氢酶（CAT）水平降低，丙二醛（MDA）和乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，DAPA 治疗后这些指标得到逆转，且 DAPA 的抗氧化作用可能与激活 Nrf2 信号通路有关。

达格列净对高糖处理的 HK - 2 细胞的影响

高糖处理 HK - 2 细胞会诱导细胞形态改变、ROS 和 Fe^{2 +}水平升高，促进肾纤维化和铁死亡，表现为 α - SMA 和 TGF - β₁蛋白表达增加，Nrf2、HO - 1 和 GPX4 蛋白表达降低。而 DAPA 和铁死亡抑制剂 Fer - 1 处理后，能抑制细胞形态变化，降低 ROS 和 Fe^{2 +}水平，改善高糖诱导的纤维化、氧化应激和铁死亡。

达格列净对 Erastin 处理的 HK - 2 细胞的影响

使用铁死亡诱导剂 Erastin 处理 HK - 2 细胞后，细胞数量减少、形态改变、ROS 和 Fe^{2 +}水平升高，纤维化标记物水平增加，Nrf2、HO - 1 和 GPX4 蛋白表达降低。DAPA 和 TGF - β₁抑制剂能在一定程度上改善这些现象，表明 DAPA 对肾脏的保护作用不仅限于降糖，还能抑制肾细胞铁死亡。

网络药理学和分子对接结果

研究人员通过网络药理学筛选出 DAPA 治疗 DN 肾纤维化的 53 个潜在靶点，构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络并筛选出 10 个核心靶点。GO 和 KEGG 功能富集分析表明，DAPA 治疗 DN 肾纤维化的机制可能与 MAPK 信号通路、TNF 信号通路、FoxO 信号通路和 TGF - β 信号通路等有关。分子对接结果显示，DAPA 与 PTGS2 的结合亲和力最强。

综合以上研究结果，达格列净在糖尿病肾病中具有显著的肾脏保护作用。它不仅能够改善肾功能，减轻肾小球硬化和间质纤维化等组织病理学变化，还能在细胞水平抑制高糖诱导的铁死亡和氧化应激。通过网络药理学和分子对接分析，揭示了达格列净可能通过调节 Nrf2 和 TGF - β 等信号通路发挥抗纤维化和抗铁死亡作用。这一研究成果为 DN 的治疗提供了新的理论依据和潜在治疗靶点，也为达格列净在临床治疗 DN 方面的应用提供了有力支持。不过，目前该研究仍存在一些局限性，未来还需要进一步探索达格列净在其他糖尿病并发症中的应用，以及评估其在临床长期使用中的安全性和有效性，让这一研究成果能更好地造福广大糖尿病肾病患者。