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为确定难治性活动性类风湿关节炎（RA）的循环标志物，研究人员测量相关指标，发现无特异性标志物，凸显研究意义。
类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种常见的慢性炎症性关节炎，如同隐匿在身体里的 “小恶魔”，悄无声息地侵蚀着全球约 0.5% - 1% 成年人的健康。尽管近年来新型靶向治疗药物不断涌现，但仍有不少患者的病情难以得到有效控制。数据显示，仅有约 30% 的患者能达到疾病活动评分（DAS28）小于 2.6 的缓解状态，更有 20% 的患者在病程中需要使用第三种生物改善病情抗风湿药（DMARD） 。在这样的背景下，“难治性 RA” 的概念应运而生，它指那些经至少两种靶向治疗后仍未缓解的活动性 RA 患者。然而，目前对于难治性 RA 的分子机制了解十分有限，也缺乏可靠的生物标志物用于临床诊断和治疗指导，这就像在黑暗中摸索，给医生和患者都带来了极大的困扰。
为了照亮这片 “黑暗”，来自法国巴黎科钦医院（Cochin hospital）和法国国家健康与医学研究院（INSERM）U1016 等机构的研究人员 Manon Lesturgie - Talarek、Virginie Gonzalez 等人展开了深入研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。这项研究旨在精准找出 “真正” 难治性活动性 RA 患者特有的循环血管生成和炎症标志物，为后续治疗提供关键线索。
研究人员开展了一项横断面常规护理研究，从 2019 年到 2022 年，招募了 211 名符合 2010 年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和美国风湿病学会（ACR）RA 分类标准、年龄超过 18 岁的 RA 患者，并将其分为三组：难治性（≥2 种靶向治疗失败）活动性（DAS28>3.2 且超声显示滑膜炎和 / 或 C 反应蛋白（CRP）水平升高）RA 组、非难治性（≥1 种传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）或一线靶向治疗失败）活动性 RA 组以及缓解或低疾病活动（DAS28 ≤ 3.2）的 RA 组。此外，还纳入了 29 名健康供者作为对照组。研究的关键技术方法主要有：通过全面收集患者病史、进行体格检查和生物学测试获取数据；运用 Luminex 磁珠免疫分析系统测量 17 种血清血管生成和炎症标志物浓度；采用多种统计分析方法，如 Shapiro - Wilk 正态性检验、非参数检验、相关分析以及多变量分析等对数据进行处理 。
研究结果如下：
- 患者临床和生物学特征：59 名难治性活动性 RA 患者与 85 名非难治性活动性 RA 患者相比，疾病持续时间显著更长（18 年对比 11 年），更易出现结构性损伤（73% 对比 45%），且使用靶向治疗的比例更高（78% 对比 21%） 。RA 患者与健康供者相比，呈现出明显不同的血管生成和炎症特征，表现为促血管生成（如 VCAM - 1、PlGF 浓度增加，IL - 8 浓度降低）和促炎（如 IL - 6、IFN - γ、TNF - α 等浓度增加）标志物的变化。
- 循环标志物与疾病状态关系：在单变量分析中，没有单个生物标志物能区分难治性和非难治性活动性 RA。对比 144 名活动性 RA 患者和 67 名非活动性 RA 患者发现，虽然 CXCL4、IL - 4 和 MMP - 1 等有升高趋势，但 IL - 6 在活动性 RA 患者中的浓度显著增加 3.3 倍，且与疾病活动指标相关，不受抗 IL - 6 治疗影响，在接受靶向治疗的患者中，活动性 RA 患者（治疗无应答者）的 IL - 6 水平更高，BAFF 水平更低。
- 循环标志物与疾病活动指标的相关性：难治性活动性 RA 患者与疾病活动标志物的相关性有限，仅 CRP 与 Neuropilin - 1、VEGF，DAS28 与 VEGF、IL - 6 存在正相关；非难治性活动性 RA 患者中，循环标志物与疾病活动标志物的相关性更广泛，CRP 与 10 种循环标志物、DAS28 或 DAS28 - CRP 与 8 种循环标志物存在正相关；非活动性 RA 患者中，CRP 与 6 种标志物存在相关性，DAS28 - CRP 与 IL - 10 呈负相关。
研究结论和讨论部分指出，本研究未发现难治性活动性 RA 特有的细胞因子谱，且这类患者与疾病活动参数的相关性较差。这表明传统血清生物标志物分析在识别难治性疾病方面可能存在局限性，血清分析在难治性活动性 RA 的研究中可能不够精确，需要探索其他组织，如滑膜组织分析。此外，研究结果还提示可能存在未被研究的免疫逃逸途径，如代谢、细胞信号或细胞凋亡调节途径，未来可借助组学等无偏方法进行深入探究。这项研究为理解难治性 RA 的复杂本质提供了新视角，有助于推动更精准的治疗策略开发，虽然目前尚未找到理想的生物标志物，但却为后续研究指明了方向，就像在黑暗中点亮了一盏明灯，让人们在攻克难治性 RA 的道路上迈出了重要一步。
