雌激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗耐药相关基因表达研究：新靶点与希望

为探究雌激素受体阳性乳腺癌（ER+ BC）内分泌治疗（ET）耐药相关基因，研究人员分析肿瘤标本，发现关键基因，或助改善治疗。

　　在乳腺癌的治疗领域，内分泌治疗（ET）是雌激素受体阳性乳腺癌（ER⁺ BC）的重要治疗手段之一。然而，大约 20 - 40% 的 I - III 期 ER⁺ BC 患者在接受内分泌治疗后仍会出现复发，一旦复发，患者死亡风险大幅增加，这表明存在内分泌治疗耐药的问题。目前，精准医学虽已改变乳腺癌治疗格局，但 ER⁺ BC 的高度异质性使得靶向药物开发困难重重。现有的基因表达检测手段，如 Oncotype DX? 和 Mammaprint? 等，无法指导内分泌治疗的用药，也没有能够预测内分泌治疗耐药的临床可用生物标志物，且内分泌治疗的副作用还会给患者带来心血管疾病等额外风险。因此，明确驱动 ER⁺ BC 治疗耐药、复发以及导致患者生存率降低的分子信号通路迫在眉睫，找到针对这些生物标志物的药物将显著改善乳腺癌患者的死亡率。

为了深入探究这一难题，美国希望之城综合癌症中心（City of Hope Comprehensive Cancer Center）的研究人员开展了相关研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 ER⁺ BC 的治疗带来了新的希望。

研究人员采用了多种技术方法来开展此项研究。首先，从希望之城综合癌症中心 2012 - 2016 年接受手术治疗的乳腺癌患者中选取符合条件的病例，收集手术病理标本，这些标本均为福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的 HER2 阴性、ER⁺的肿瘤组织，且患者需有至少 3 年的随访记录，排除转移性乳腺癌患者。然后，设计定制的 NanoString nCounter 面板，检测 145 个基因（包括 128 个内源性基因和 17 个管家基因）的表达情况，涵盖已知的 ER⁺ BC 相关通路以及与种族相关结局的基因。通过一系列的 RNA 提取、质量检测和基因表达分析操作后，利用负二项回归模型等统计学方法进行数据分析，比较复发组和未复发组以及不同分子亚型之间的基因表达差异，并进行 ROC 曲线分析评估单个基因区分复发和未复发的能力 ，同时进行 Pearson 相关性分析研究基因表达与增殖评分以及基因之间的相关性。

研究结果主要包括以下几个方面：

• 患者特征：研究共纳入 79 例患者的 80 个肿瘤标本（1 例患者为双侧疾病），患者平均年龄 56 岁，多数为非西班牙裔白人。大部分患者接受了手术、放疗、内分泌治疗等多种治疗方式。在随访期间，14 例患者（17.7%）出现复发，平均复发时间为 32 个月，其中 7 例为局部区域复发，7 例为远处复发。高增殖指数（Ki - 67≥20%）与复发呈正相关，且管腔 B 型（luminal B）乳腺癌患者比管腔 A 型（luminal A）更易复发（29.6% vs. 13.7% ，p = 0.053）。
• 基因表达分析：
  • 复发相关差异表达基因：与未复发组相比，复发组中 EZH2、WNT11、ITGB6 和 TOP2A 等基因显著上调，SNAI2、ITPR1、CD10、PTEN 等基因显著下调。其中，EZH2 表达是区分复发和未复发组的最显著指标，其 ROC 曲线下面积（AUC）为 0.74 ，p = 0.0042。EZH2 和 TOP2A 与增殖评分呈正相关，而 WNT11 和 ITGB6 可能是独立于增殖的与复发相关的潜在生物标志物。
  • 不同分子亚型的基因表达差异：在 luminal B 与 luminal A 亚型的比较中，发现了多个差异表达基因。luminal B 亚型中 PTTG1、CCNB1、MELK 等基因显著上调，SFRP1、IGF1、FOXC1 等基因显著下调，这揭示了 luminal B 亚型更具侵袭性的基因表达特征。
  • 基因共表达分析：通过对所有基因的相关性分析发现，细胞周期调控、DNA 复制和修复以及表观遗传调控相关的基因之间存在显著的共表达，表明这些基因参与驱动乳腺癌进展的致癌网络。
  
  

研究结论和讨论部分指出，该研究评估了 ER⁺ BC 在接受最佳内分泌治疗时复发相关的基因表达，确定了多个与内分泌治疗耐药相关的潜在生物标志物。例如，EZH2 和 TOP2A 参与细胞周期，靶向它们可能克服内分泌治疗耐药，目前已有 EZH2 抑制剂处于临床试验阶段；WNT11 在肿瘤增殖、转移和内分泌治疗耐药中起重要作用，可能是可靶向的生物标志物；而 WNT5A 等基因的下调与复发相关，其在肿瘤发生中的作用复杂，涉及多个通路。该研究的优势在于详细记录了治疗和复发信息，能深入探究耐药相关基因表达，且回顾性分析可评估长期结局。但也存在局限性，如回顾性研究的性质和样本量较小，以及黑人 / 非裔美国患者代表性不足等问题。总体而言，该研究确定的关键差异表达基因（DEGs）为进一步研究内分泌治疗耐药机制、开发新的治疗靶点以及改善 ER⁺ BC 患者的预后提供了重要依据，未来还需更多研究来验证这些基因的临床效用，并深入研究基因间的相互作用和通路调控。