黄芪甲苷 IV 仿生纳米颗粒靶向调控中性粒细胞胞外陷阱治疗脓毒症新突破

为解决脓毒症治疗难题，研究人员探索黄芪甲苷 IV（As）治疗脓毒症机制及应用，发现 As@ZM 可改善疗效，意义重大。

　　脓毒症，这个隐匿在暗处的健康杀手，正严重威胁着全球人类的生命健康。它是因宿主对感染产生异常反应，进而引发器官功能障碍的病症，住院患者中脓毒症的死亡率高达 30 - 45%。尽管相关研究不断深入，可目前仍缺少有效的靶向治疗策略。在脓毒症的发病机制里，中性粒细胞起着关键作用，它能释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs）。正常情况下，NETs 可以有效捕获循环细菌，但在脓毒症状态下，过度释放的 NETs 却会加重机体炎症反应，引发多器官损伤和衰竭。

黄芪甲苷 IV（As）是从黄芪根中提取的小分子皂苷，具有抗氧化、抗炎等多种功效，在脓毒症治疗方面有广阔前景，然而其稳定性和生物利用度不佳，限制了临床应用。为了攻克这些难题，武汉大学中南医院麻醉科、武汉大学人民医院生殖医学中心等机构的研究人员开展了深入研究，相关成果发表在《Journal of Nanobiotechnology》杂志上。

研究人员运用了多种关键技术方法。在细胞和动物实验方面，收集小鼠外周血中性粒细胞（PBNs）、培养多种细胞系，建立脓毒症小鼠模型；采用网络药理学预测 As 作用靶点；运用分子对接研究 As 与 IκBα 的结合模式；通过 Western blotting、ELISA 等实验检测蛋白和细胞因子水平；制备 ZIF-8、As@Z 和 As@ZM 纳米材料，并对其进行表征分析 。

研究结果如下：

1. NETs 与脓毒症的关系：临床研究发现，脓毒症患者外周血中 NETs 的特异性生物标志物 CitH₃-DNA 和 MPO-DNA 复合物水平显著升高，且与炎症细胞因子及疾病严重程度评分密切相关，这表明调节 NETs 水平可能是治疗脓毒症的新策略。
2. As 对脓毒症小鼠的保护作用：研究人员建立了盲肠结扎穿孔（CLP）和脂多糖（LPS）诱导的脓毒症小鼠模型，实验结果显示 As 能提高脓毒症小鼠的短期存活率，减轻全身炎症反应和主要器官损伤。
3. As 对 NETs 水平的影响：体内外实验表明，As 可降低脓毒症诱导的 NETs 高水平。在体内，As 减少了 CLP 和 LPS 诱导的脓毒症小鼠肺组织中性粒细胞浸润，降低了血液中 NETs 生物标志物水平；在体外，As 抑制了 LPS 刺激的 PBNs 和 dHL60 细胞产生炎症细胞因子和 NETs 。
4. As 调节 NETs 的机制：通过网络药理学、分子对接及一系列实验证实，As 通过靶向 IκBα 抑制 NF-κB 信号通路，进而调节 NETs 的释放。
5. As 对组织细胞的影响：As 处理的中性粒细胞条件培养基能抑制内皮细胞和肺上皮细胞的氧化应激和死亡，减轻组织细胞损伤。
6. As@ZM 纳米颗粒的特性及疗效：制备的 As@ZM 纳米颗粒具有良好的理化稳定性和生物相容性，能特异性靶向中性粒细胞并控制 As 的释放。与单独使用 As 相比，As@ZM 纳米颗粒显著提高了 As 的稳定性和生物利用度，在治疗脓毒症小鼠时，能更有效地抑制 NETs 水平和炎症反应，减轻器官损伤，提高小鼠的 7 天存活率。

研究结论表明，As 通过与 IκBα 结合，间接抑制 P65 的释放和激活，减少 NETs 释放，抑制炎症因子，同时 As 处理的中性粒细胞条件培养基可抑制内皮细胞和肺上皮细胞的氧化应激和死亡，减轻脓毒症中重要靶器官的损伤。此外，As@ZM 纳米颗粒显著提高了 As 的疗效，为脓毒症的临床治疗带来了新的希望。

不过，研究也存在一定局限性。脓毒症的病理生理学机制复杂，巨噬细胞和 T 细胞在其中的作用不可忽视，仅针对 NETs 进行治疗可能不足以解决所有问题，未来或许需要联合针对脓毒症多个方面的治疗方法，以实现更好的治疗效果。同时，NETs 在病原体清除和微生物群落维持方面有重要作用，盲目过度消除 NETs 可能会破坏宿主防御机制，如何平衡 NETs 的清除与宿主防御功能，是未来研究需要重点关注的方向。但总体而言，该研究为脓毒症的治疗开辟了新的道路，为后续研究和临床应用奠定了坚实基础。