Shwachman-Diamond 综合征系统性炎症研究新突破：揭示发病机制与潜在治疗靶点

为探究 Shwachman-Diamond 综合征（SDS）的全身炎症及相关通路，研究人员分析相关蛋白和因子，发现炎症特征及潜在靶点，为治疗提供方向。

　　

Shwachman-Diamond 综合征系统性炎症研究：开启疾病治疗新视野

在医学的神秘领域中，有一种罕见病如同隐藏在黑暗角落的 “恶魔”，它就是 Shwachman-Diamond 综合征（SDS）。这是一种常染色体隐性遗传的骨髓衰竭综合征，就像一个 “多面杀手”，不仅会导致骨髓细胞减少，影响造血功能，还会引发外分泌胰腺功能不全、骨骼畸形等一系列问题，更可怕的是，它还会大大增加患者患上骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）的风险。

目前，针对 SDS 的治疗手段十分有限，尤其是在预防 MDS/AML 的发生方面，几乎没有有效的方法，异基因造血干细胞移植成为了少数患者的 “救命稻草”，但这也伴随着诸多风险和挑战。而且，炎症在 SDS 中的作用一直是个未解之谜，虽然已有一些研究发现 SDS 患者存在炎症相关的症状和细胞因子水平的变化，但具体机制仍不明确。

为了揭开 SDS 的神秘面纱，探索新的治疗方法，来自意大利多所大学和研究机构的研究人员踏上了这场科研征程。他们的研究成果发表在《Molecular Medicine》杂志上，为我们认识和治疗 SDS 带来了新的曙光。

研究人员开展了一项综合性研究，通过对 26 名 SDS 患者和 7 名健康对照者的样本进行分析，深入探究 SDS 患者体内的炎症机制和相关信号通路。他们采用了多种先进的技术方法，主要包括以下几种：

1. 样本采集与细胞培养：从 SDS 患者和健康供体中采集血浆和淋巴细胞，将淋巴细胞转化为淋巴母细胞系（LCLs）进行培养，为后续实验提供细胞样本。
2. 蛋白分析技术：运用 Phospho flow 分析和 Luminex? xMap? 技术，检测 LCLs 中磷酸化蛋白的水平，分析 STAT3 和 mTOR 信号通路相关蛋白的磷酸化状态。
3. 细胞因子检测：使用 Human Cytokine 27-plex Assay 检测血浆和细胞培养上清液中细胞因子、趋化因子和生长因子的水平，全面了解炎症相关蛋白的表达情况。
4. 基因测序与验证：通过下一代测序（NGS）对小 RNA 进行测序，筛选 SDS 患者和健康对照者之间差异表达的微小 RNA（miRNA），并利用实时荧光定量 PCR（RT-PCR）和微滴数字 PCR（ddPCR）进行验证。

下面来看看具体的研究结果：

1. SDS 中 STAT3 和 mTOR 信号通路相关的磷酸蛋白：研究发现，与健康供体相比，SDS 患者 LCLs 中的 mTOR（S2448）和 STAT3（Y705 和 S727）处于高磷酸化状态，而磷酸化 AKT（S473）和 ERK 1/2（T185/Y187）水平显著降低。这表明 SDS 患者体内这些信号通路存在异常调节，它们之间的相互作用可能对疾病的发生发展起到重要作用。
2. SDS 血浆和 LCLs 的分泌组特征：分析 SDS 患者血浆和 LCLs 中炎症相关蛋白的表达情况，发现 SDS 患者血浆中多种促炎细胞因子和趋化因子，如 G-CSF、IL-6、IL-8、IL-12 和 MIP-1α 等显著增加。在骨髓血浆中，这些因子的水平更高，且骨髓中细胞因子和趋化因子的水平与外周血不同，提示骨髓形成了一个独立的炎症微环境。SDS LCLs 中也存在多种细胞因子和趋化因子的表达上调，进一步证实了炎症在 SDS 中的重要作用。
3. 依维莫司对 SDS LCLs 分泌组特征的影响：依维莫司是一种临床上批准的 mTOR 抑制剂，研究人员用它处理 SDS LCLs 后发现，多种炎症相关的细胞因子和趋化因子表达显著降低，如 eotaxin、FGF basic、GM-CSF 等。功能富集分析表明，这些受影响的蛋白主要参与细胞因子 - 细胞因子受体相互作用通路、IL-17 信号通路等。这说明 mTOR 在 SDS 相关的慢性炎症中起着关键作用，抑制 mTOR 可以有效减轻炎症反应。
4. SDS 与正常 LCLs 之间的差异 miRNA 表达：通过微阵列分析和 ddPCR 验证，研究人员发现 SDS 患者 LCLs 中 miR-181a-3p 表达下调。miR-181a-3p 作为一种重要的 miRNA，参与调节多种细胞过程，其表达下调可能与 SDS 患者的炎症和白血病发生有关。

综合研究结果和讨论部分，该研究取得了重要的成果。研究揭示了 SDS 患者体内存在的系统性炎症特征，发现 mTOR 介导的慢性炎症在 SDS 发病机制中起着关键作用，骨髓是促炎介质的主要来源。此外，研究还发现了一些与 SDS 炎症和白血病发生相关的关键分子，如 G-CSF、IL-8 和 miR-181a-3p 等，这些分子有望成为 SDS 治疗的潜在靶点。

这项研究为 SDS 的治疗开辟了新的方向，为开发针对 SDS 的抗炎治疗策略提供了理论依据。未来，研究人员可以进一步深入研究这些关键分子的作用机制，探索针对 mTOR 通路和相关炎症因子的靶向治疗方法，有望为 SDS 患者带来新的希望，改善他们的预后和生活质量。同时，该研究也为其他具有癌症易感性的骨髓衰竭综合征的研究提供了借鉴，推动了整个生命科学和健康医学领域对这类罕见病的认识和治疗进展。