二甲双胍联合 SGLT2 抑制剂：2 型糖尿病治疗的新突破

为探究二甲双胍与 SGLT2 抑制剂联合治疗 2 型糖尿病（T2D）的效果，研究发现联合疗法可降低肾病进展和死亡率，意义重大。

　　在糖尿病的治疗领域，2 型糖尿病（T2D）就像一个难缠的 “敌人”，给患者的健康带来诸多威胁。心血管疾病（CVD）和慢性肾病（CKD）是 T2D 患者死亡的主要原因，严重影响着患者的生活质量和寿命。一直以来，选择合适的一线治疗药物对于 T2D 患者至关重要，它不仅关乎血糖的控制，还与心血管和肾脏的保护紧密相关。过去二十年，美国糖尿病协会（ADA）推荐二甲双胍作为 T2D 的一线治疗药物，它能降低肝葡萄糖生成、减少肠道葡萄糖吸收并增强胰岛素敏感性，价格亲民且安全性良好，还可能对心血管有益并延缓肾病进展。然而，最新的 2022 年 ADA 和改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）联合发布的糖尿病管理共识中，又提倡将钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）纳入所有糖尿病患者的综合治疗方案，用于控制血糖、降低心血管和肾脏血管风险。但二甲双胍与 SGLT2 抑制剂联合使用是否能带来更多益处，这一问题一直悬而未决。

为了解开这个谜团，来自以色列 Clalit Health Services（CHS）的研究人员 Timna Agur、Tali Steinmetz 等人开展了一项研究，相关成果发表在《Cardiovascular Diabetology》上。

研究人员采用回顾性队列研究方法，利用 CHS 数据库中 2016 - 2021 年的数据，对 T2D 患者进行分析。他们将患者分为两组，一组接受 SGLT2 抑制剂单药治疗，另一组接受 SGLT2 抑制剂与二甲双胍联合治疗。通过倾向得分匹配（PSM）平衡两组患者的基线特征，确保研究结果的准确性。研究的主要终点是复合肾脏结局（eGFR 下降 40% 或进展为终末期肾病 ESRD）和全因死亡率，同时还评估了安全性结局，如住院率、急性肾损伤和代谢性酸中毒等。

在基线特征方面，研究开始时共纳入 45,545 名患者，其中 36,264 人接受联合治疗，9,281 人接受单药治疗。匹配前，两组患者在年龄、肾功能等方面存在显著差异；匹配后，除 BMI 外，其他差异基本消除，每组各有 6774 名患者，中位随访时间为 1166 天。

在疾病进展和死亡率相关性方面，研究发现，联合治疗组的全因死亡率显著低于单药治疗组（校正后风险比 aHR 为 0.74，95% 置信区间 CI 为 0.64 - 0.84），复合肾脏结局的发生率也明显更低（aHR 为 0.65，95% CI 为 0.48 - 0.87），即使将死亡率作为竞争风险考虑，这种差异仍然显著（aHR 为 0.67，95% CI 为 0.5 - 0.9）。此外，联合治疗组在降低住院率、严重急性肾损伤事件和代谢性酸中毒事件风险方面也表现更优。

敏感性分析进一步验证了联合治疗的优势。不同的敏感性分析分别限制在具有完整数据集的患者、BMI 差异较小的患者以及仅接受联合治疗或单药治疗的患者中进行，结果均表明联合治疗可降低全因死亡率和复合肾脏结局的风险。

在安全性结局风险方面，联合治疗组的住院风险显著降低（aHR 为 0.93，95% CI 为 0.87 - 0.99），全因代谢性酸中毒和酮症酸中毒事件风险也明显下降，不过在非酮症代谢性酸中毒、尿路感染和贫血事件风险上，与单药治疗组相比无显著差异。

亚组分析显示，联合治疗的益处不受患者年龄、性别、CKD 分期、蛋白尿、BMI、缺血性心脏病（IHD）和血糖控制等因素的影响，在各个亚组中均能降低全因死亡率、肾脏疾病进展和复合结局的风险。

综合来看，该研究表明，二甲双胍与 SGLT2 抑制剂联合治疗 T2D，相较于 SGLT2 抑制剂单药治疗，能显著改善患者的生存率和肾脏疾病结局，降低不良事件发生率。这一研究结果为 T2D 的治疗提供了重要依据，支持将二者联合作为 T2D 的一线治疗策略，无论患者的血糖控制水平和心血管肾脏风险因素如何。

不过，这项研究也存在一些局限性。研究属于回顾性队列研究，存在残余混杂因素，无法确定因果关系；研究对象主要是高加索人，结果的普适性可能受限；研究中 eGFR < 60 ml/min/1.73 m2 的患者较少，难以确定 eGFR 分期对联合治疗与肾脏结局关系的影响；此外，研究无法评估二甲双胍的累积剂量对风险降低和安全性结局的影响。但尽管存在这些不足，该研究依然为糖尿病治疗领域开辟了新的思路，为临床医生制定治疗方案提供了有价值的参考。

在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：一是回顾性队列研究，利用 CHS 数据库获取大量 T2D 患者的真实数据；二是倾向得分匹配（PSM），通过该方法平衡两组患者的基线特征，减少混杂因素的影响；三是多种统计分析方法，如 T 检验、Mann - Whitney U 检验、卡方检验等用于组间比较，Cox 比例风险模型和竞争风险模型用于评估风险，还进行了敏感性分析以验证结果的可靠性。