酒精使用障碍研究新突破：中枢杏仁核神经免疫信号的关键作用

为解决酒精使用障碍（AUD）治疗难题，研究人员探究中枢杏仁核（CeA）神经免疫信号，发现其与 AUD 病理相关，为治疗提供新靶点。

　　酒精，这个在生活中常见的饮品，却有着 “双面性”。适量饮酒或许能带来片刻愉悦，但过度摄入就会引发诸多问题，酒精使用障碍（AUD）便是其中之一。AUD 是一种让人难以控制饮酒量，即便知道会带来不良后果也无法停止的病症。目前，针对 AUD 的治疗手段并不理想。像美国食品药品监督管理局（FDA）批准的纳曲酮（naltrexone）、阿坎酸（acamprosate）等药物，疗效有限且患者依从性差。这就如同在黑暗中摸索，却始终找不到那盏照亮前路的明灯，所以寻找新的治疗方法迫在眉睫。

在这样的背景下，来自国外的研究人员开展了一项深入研究，其成果发表在《Addiction Neuroscience》杂志上。研究聚焦于中枢杏仁核（CeA）的神经免疫信号，旨在揭开 AUD 发病机制的神秘面纱，寻找潜在的治疗靶点。

为了开展这项研究，研究人员采用了多种技术方法。在动物实验方面，运用了多种动物模型，如慢性间歇性乙醇（CIE）蒸气暴露模型来诱导酒精依赖，还有饮酒黑暗（DID）范式模拟 binge drinking 和酒精依赖场景。同时，利用基因编辑技术对相关基因进行敲除或修饰，以此探究特定基因在酒精相关行为中的作用。在细胞和分子层面，通过电生理记录技术，观察酒精对 CeA 神经元电活动的影响；运用免疫组化、ELISA 等实验技术，检测细胞因子、胶质细胞标记物等表达水平的变化 。

研究结果如下：

• AUD 中的神经炎症：临床前和基础研究表明，炎症过程在 AUD 中扮演着重要角色。慢性酒精摄入会持续增加神经免疫基因的表达，在多个脑区都能观察到这种变化，包括对奖励处理至关重要的腹侧被盖区，还有孤束核、前额叶皮层等。而且，酒精会引起细胞因子和趋化因子释放的改变，对小胶质细胞和星形胶质细胞也有不同影响。例如，小胶质细胞在短期酒精暴露后可能会变得促炎，但长期暴露则可能凋亡且数量减少；星形胶质细胞在酒精作用下，其数量和功能也会发生改变，并且这些变化与饮酒时间、脑区以及酒精给药方式有关。
• 酒精诱导的细胞因子表达因脑区而异：在不同脑区，酒精对细胞因子表达的影响各不相同，且受到性别、酒精暴露时间的影响。像肿瘤坏死因子 α（TNFα）、白细胞介素 - 1β（IL-1β）和白细胞介素 - 6（IL-6）等常见细胞因子，在慢性酒精暴露下，在血清、海马体、小脑、伏隔核（NAc）、腹内侧前额叶皮层（vmPFC）等脑区的表达都有所变化。而 CeA 作为 AUD 发展的关键脑区，接下来的研究重点围绕它展开。
• 中枢杏仁核机制在酒精行为中的作用：
  • CeA 参与酒精相关行为：早期研究发现，CeA 与酒精消费和相关行为密切相关。GABA_A受体和阿片受体拮抗剂作用于 CeA 会减少酒精自我给药，CeA 损伤也会降低酒精摄入量。而且，酒精会导致 CeA 中即刻早期基因（IEG）激活，且存在性别差异。此外，CeA 神经元集群参与酒精寻求行为，它在酒精网络中的作用比在糖精网络中更为重要，表明其优先参与酒精相关刺激的处理。
  • CeA 神经传递在酒精相关行为及机制中的作用：CeA 主要包含 GABA 能细胞和一些谷氨酸能细胞，其神经传递受酒精影响。在 CeA 内侧分区，酒精暴露大多会增加 GABA 能传递，且存在性别差异；对谷氨酸能传递的影响则取决于多种因素，总体上酒精暴露会降低其信号传导。在 CeA 外侧分区，急性酒精浴应用会增加谷氨酸能活动，且这种调节与星形胶质细胞有关。
  • CeA 细胞类型对酒精的特异性变化：研究广泛探讨了酒精对 CeA 不同细胞类型的影响。促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）神经元是研究较多的细胞类型，其活动在 AUD 不同阶段作用不同。此外，神经肽 Y（NPY）、蛋白激酶 C（PKC）、孤啡肽 / 痛敏肽（NOP）、神经降压素、强啡肽等细胞类型或肽也参与酒精消费过程，对它们的操纵会改变酒精动机行为。
  
  
• CeA 神经炎症对酒精效应的作用：
  • 星形胶质细胞：研究表明，星形胶质细胞在酒精对 CeA 谷氨酸能传递的影响中起关键作用。急性酒精暴露通过星形胶质细胞增加外侧 CeA 谷氨酸能传递，但不同酒精暴露模型结果存在差异，其在酒精消费和 CeA 酒精诱导效应中的作用还需进一步研究。
  • 小胶质细胞：小胶质细胞在酒精对 CeA 传递的影响中作用逐渐受到关注。不同酒精暴露范式对小胶质细胞功能影响不同，小胶质细胞耗竭在酒精依赖小鼠和非依赖小鼠中对神经传递影响不同，提示其在酒精依赖后对 CeA 兴奋性传递影响更大。
  • 神经免疫信号的调节因子和介质：白细胞介素（ILs）、TNFα、Toll 样受体（TLRs）、CD11b 和 CD14 等在酒精对 CeA 的影响中发挥作用。例如，IL-1β、IL-6 等白细胞介素与酒精依赖和 CeA 神经传递有关，且受酒精摄入时间影响；TNFα 在酒精对 CeA 的作用中存在矛盾的研究结果；TLRs 中的 TLR4 参与酒精对 CeA 的影响，其下游信号通路也与酒精效应相关；CD11b 和 CD14 在酒精对 CeA 的影响中也有一定作用，但相关研究较少。此外，大麻素系统也参与 CeA 神经传递调节，与酒精效应存在相互作用。
  
  
• 神经免疫调节剂作为 AUD 治疗的临床研究：临床研究开始探索神经炎症系统成分作为 AUD 潜在治疗方法。磷酸二酯酶抑制剂如依布硒仑（Ibudilast）和阿普斯特（Apremilast）在临床研究中显示出一定效果，依布硒仑能调节情绪与酒精渴望和消费的关系，阿普斯特可减少 AUD 患者每天饮酒量；米诺环素（Minocycline）虽在临床研究中未显示出明显效果，但对其疗效和作用机制的研究仍在进行中。

研究结论和讨论部分指出，酒精与炎症密切相关，神经免疫系统在酒精使用和相关行为中起重要作用，尤其是 CeA 神经免疫信号。然而，目前对 CeA 神经免疫信号、神经传递和酒精相关行为之间相互作用的机制仍存在许多未知。未来需要进一步探索各种神经免疫因素，包括胶质细胞、细胞因子和炎症通路信号因子，以及它们与 CeA 神经传递的相互作用。同时，要区分免疫细胞亚型，研究药物对 CeA 神经免疫功能的影响，并且将研究扩展到其他与酒精使用相关的脑区。这项研究为 AUD 的治疗提供了新的方向，有望推动更有效治疗方法的开发，为深受 AUD 困扰的患者带来新的希望。