探秘 5-HT 系统：破解阿片类物质使用障碍的潜在新钥匙

为缓解阿片类物质使用障碍（OUD），研究人员探究 5-HT 系统与 OUD 关系，发现其可调节相关症状，有治疗潜力。

　　阿片类药物，这个名字听起来或许有些陌生，但它的 “亲戚” 们你可能并不陌生，像吗啡、海洛因、芬太尼等都属于阿片类药物。阿片类药物有着强大的镇痛和镇静效果，在医疗领域，它能帮助患者缓解剧痛，就像是给疼痛按下了 “暂停键”。然而，它也是一把 “双刃剑”，长期或过量使用会导致成瘾，引发一系列健康问题，如呼吸抑制，严重时甚至会危及生命。在美国，因阿片类药物过量导致的死亡人数逐年攀升，这一问题已经演变成一场严重的公共卫生危机。面对如此严峻的形势，寻找有效的方法来减轻阿片类物质使用障碍（OUD）的负面影响迫在眉睫。

在此背景下，研究人员开展了关于 5 - 羟色胺（5-HT）系统与 OUD 相关神经机制的研究。该研究成果发表在《Addiction Neuroscience》上。研究人员试图通过探索 5-HT 系统在 OUD 中的作用机制，为开发新的治疗方法提供理论依据。

为了深入探究这一复杂的关系，研究人员运用了多种技术方法。在研究中，使用了转基因小鼠模型，通过构建不同类型的转基因小鼠，如敲除（KO）小鼠和敲入小鼠，来研究阿片受体的功能和分布。还利用了神经示踪技术，明确了 5-HT 神经元的投射路径以及其与阿片受体所在神经元的连接方式，从而更好地理解神经信号的传递过程。

下面来看看具体的研究结果：

1. 阿片类物质使用障碍相关机制：阿片类药物主要作用于 μ- 阿片受体（MORs），产生镇痛效果的同时，也会引发成瘾、呼吸抑制等不良反应。MORs 广泛分布于大脑多个区域，激活后通过抑制腺苷酸环化酶活性等机制，调节神经元活动。长期使用阿片类药物会导致细胞和神经可塑性改变，进而引发 OUD。
2. 阿片介导的疼痛机制：阿片类药物通过作用于多个脑区的 MORs 来发挥镇痛和奖赏相关行为。在疼痛调节中，存在复杂的神经回路，如脑干的臂旁核（PBN）负责传递伤害性刺激信号，下行疼痛通路中的中脑导水管周围灰质（PAG）、延髓头端腹内侧网状结构（RVM）等结构参与其中。RVM 中的不同神经元对疼痛信号有不同的调节作用，且 5-HT 神经元也参与其中，根据疼痛类型对脊髓伤害性传递进行抑制或促进调节。
3. 阿片成瘾和戒断的神经机制：阿片成瘾和戒断伴随着情感动机回路的稳态变化。多巴胺（DA）神经元在腹侧被盖区（VTA）投射到伏隔核（NAc）的系统，对维持和转变体内平衡状态起着关键作用。阿片戒断会导致 DA 神经元活动减少，引发负面情感体验。5-HT 信号在其中起到调节作用，通过 PFC - 杏仁核回路影响阿片渴望相关的情感症状。
4. 阿片诱导呼吸抑制的机制：呼吸抑制是阿片使用的严重后果之一。阿片受体分布于脑桥延髓呼吸中心，其中脑桥的 K?lliker-Fuse（KF）核和延髓的前包钦格复合体（pre-B?tC）在呼吸调节中起重要作用。MORs 在这些区域的作用不同，分别介导呼吸频率和通气功能的改变，影响呼吸节律和模式。
5. 5-HT 系统在 OUD 中的作用
   • 参与阿片介导的神经回路：5-HT 神经元广泛分布于大脑，通过与 5-HT 受体结合调节多种生理过程。5-HT 参与 OUD 相关的神经处理，包括疼痛控制、成瘾动机状态调节和对呼吸中心的影响。一些致幻剂可能通过作用于 5-HT 受体治疗 OUD 和疼痛，但具体机制尚待明确。
   • 5-HT 综合征和依赖：大脑中 5-HT 过量会导致毒性状态，表现出类似 OUD 的症状。5-HT1A 和 5-HT2A 受体在 5-HT 毒性中起重要作用，且抗抑郁药的戒断症状与阿片依赖和戒断相似，表明 5-HT 系统的稳态变化与成瘾和戒断相关。
   • 阿片介导的 5-HT 过程：某些阿片类药物会增加 5-HT 释放或抑制 5-HT 转运体（SERT），从而增加 5-HT 毒性风险。阿片类药物与 5-HT 信号通路存在复杂的相互作用，如通过间接途径刺激 5-HT 释放，影响 5-HT 神经元活动。
   
   
6. 阿片与 5-HT 的相互作用机制
   • 疼痛调节与 5-HT：5-HT 系统在疼痛调节中具有双重作用，在脊髓和外周，不同的 5-HT 受体亚型对疼痛有不同的调节作用。在脊髓以上水平，5-HT 参与下行疼痛调节通路，与阿片受体系统相互作用，影响疼痛信号传递和镇痛效果。
   • 阿片成瘾和戒断机制与 5-HT：5-HT 信号通过 PFC - 杏仁核回路调节阿片成瘾和戒断相关的情感症状。5-HT2A 和 5-HT2C 受体在其中起到重要作用，激活这些受体可能有助于减轻阿片戒断引起的成瘾驱动。
   • 阿片诱导呼吸抑制与 5-HT：5-HT 信号参与调节脑干呼吸中心，不同的 5-HT 受体亚型在呼吸调节中起不同作用。一些 5-HT 受体激动剂可以对抗阿片诱导的呼吸抑制，但同时可能带来心脏副作用。
   
   

综合上述研究，5-HT 系统作为神经调节剂，在 OUD 相关的神经可塑性方面发挥着重要作用。它在疼痛处理中具有双向作用，同时对抗 MOR 介导的阿片回路调节，在戒断期间调节成瘾渴望和改善呼吸控制。然而，5-HT 试剂的全身应用存在局限性，因为过量的细胞外 5-HT 会带来危及生命的毒性影响。不过，对 5-HT 特定回路的操纵具有作为 OUD 相关症状调节治疗的潜力。未来，进一步研究 5-HT 机制和回路调节，对于深入理解 OUD 的症状过程、开发新的治疗方法具有重要意义。研究人员可以通过更精确地操纵 5-HT 回路，为 OUD 的治疗带来新的突破，为解决这一全球性的健康问题提供更多可能。