雌性大鼠酒精自我给药行为的性别与品系差异研究：对酒精使用障碍研究的新启示

为探究酒精使用障碍（AUD）相关机制，研究人员对雌性大鼠开展研究，发现其存在三种操作表型，且戒断反应有性别差异，强调 AUD 研究需纳入雌性动物。

　　酒精，在人们的生活中并不陌生，无论是社交场合的小酌，还是一些人日常的习惯饮品，它都占据着一定的位置。然而，过度饮酒引发的酒精使用障碍（AUD）却成为了一个日益严重的健康问题。在美国，AUD 的诊断率呈上升趋势，它与发病率和死亡率直接相关，会引发学习记忆问题、免疫系统削弱、肝脏疾病、心脏病以及中风等诸多不良健康后果，已然成为了一场公共卫生危机。

为了深入了解饮酒行为背后的神经生物学机制，寻找治疗 AUD 的有效方法，科研人员常常采用操作性乙醇自我给药这一研究范式。通过让动物在特定条件下主动获取酒精，模拟现实中人类获取酒精的行为，进而探究相关机制并测试潜在的干预措施。比如，在纳曲酮治疗 AUD 的研发过程中，操作性乙醇自我给药模型就发挥了关键作用。但长期以来，大多数此类研究都集中在雄性动物身上，忽视了雌性动物。尽管男女在酒精消费、AUD 患病率和预后方面存在明显差异，且女性从偶尔饮酒发展为 AUD 的速度可能更快，患病后的发病率也更高，但在相关研究中，雌性动物的身影却极为少见。这种性别差异研究的缺失，使得我们对饮酒行为的神经生物学机制的理解存在偏差，难以全面掌握饮酒行为的本质。

为了填补这一研究空白，来自国外（文中未明确提及具体研究机构）的研究人员开展了一项关于雌性大鼠的研究，该研究成果发表在《Addiction Neuroscience》杂志上。

在这项研究中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是动物实验，选用成年雌性 Long-Evans、Sprague Dawley 和 Wistar 大鼠作为实验对象；其次采用间歇性双瓶选择家笼饮酒实验，让大鼠在特定时间内选择水或乙醇饮用，以此观察其饮酒行为；还有操作性自我给药实验，训练大鼠在操作箱中通过按压杠杆获取乙醇，同时利用接触舔舐计量法直接测量其食欲和消耗行为；另外，运用 Lieber DeCarli 液体饮食程序使大鼠产生酒精依赖或维持对照饮食；最后，使用统计分析方法，如方差分析（ANOVA）等，对实验数据进行分析。

下面来看具体的研究结果：

• 品系间体重差异：研究发现，在整个实验过程中，不同品系的雌性大鼠体重存在显著差异。实验初期，三个品系大鼠体重各不相同；到了家笼饮酒末期，Long-Evans 和 Sprague Dawley 大鼠体重相近，但 Wistar 大鼠仍显著重于它们；在训练过程中以及液体饮食暴露期间，Wistar 大鼠体重始终大于另外两个品系。
• 家笼饮酒时的乙醇摄入情况：在间歇性双瓶选择家笼饮酒实验中，雌性大鼠的乙醇摄入模式与雄性不同。雄性大鼠通常在饮酒初期摄入量逐渐增加，之后趋于稳定，而雌性大鼠在整个家笼饮酒期间乙醇摄入量相对稳定，且三个品系之间的平均日摄入量相似。不过，在饮酒初期的 30 分钟内，Long-Evans 和 Sprague Dawley 大鼠的乙醇摄入量在某些时间点显著低于 Wistar 大鼠。在乙醇偏好方面，三个品系在 24 小时和 30 分钟的偏好程度相似，但 30 分钟时的偏好程度在不同饮酒日有所变化。
• 操作表型的品系差异：研究人员在雌性大鼠中观察到了与雄性大鼠相同的三种操作表型，即饮酒者（Drinkers）、反应者（Responders）和无反应者（Nonresponders），并且各品系中这些表型的分布与之前在雄性大鼠中的观察结果相似。Long-Evans 大鼠中饮酒者比例最高，反应者比例最低；而 Wistar 和 Sprague Dawley 大鼠中反应者占多数。
• 各表型基线操作表现：在各操作表型内，不同品系的大鼠基线操作表现相似。无论是饮酒者还是反应者，在主动杠杆按压、获得强化物、舔舐次数和乙醇摄入量等方面，品系间差异均不显著。不过，饮酒者中食欲和消耗行为之间存在显著正相关，而反应者中两者无显著相关性。同时，通过对比基于瓶子重量变化计算的摄入量和根据强化物递送估计的摄入量发现，在反应者中，仅依据食欲反应推断摄入量会产生误导。
• 家笼饮酒与操作表型的关系：研究表明，家笼饮酒时的乙醇摄入量不能预测大鼠在操作乙醇自我给药实验中的表现。未来的饮酒者、反应者和无反应者在家笼饮酒时的平均摄入量和偏好相似，且家笼饮酒与操作饮酒之间无显著相关性。
• 戒断诱导的摄入量增加：在雌性饮酒者中，慢性乙醇液体饮食暴露后，戒断会导致其操作乙醇自我给药行为的变化。与基线相比，戒断期间舔舐次数和乙醇摄入量有所增加，但这种增加是短暂的，仅在最初的三个戒断测试 sessions 中出现，且食欲行为（如主动杠杆按压和获得强化物）没有变化。进一步分析发现，摄入量的增加主要是由于饮酒次数增多，而不是每次饮酒的时长或饮酒间隔的改变。
• 反应者在戒断期间的操作表现：雌性反应者在慢性乙醇液体饮食戒断期间，操作行为变化不大。虽然在某些分析中发现饮食和时间存在交互作用，但组间差异并不显著。在早期戒断测试 sessions 中，接受对照饮食的雌性反应者食欲反应略有增加，而接受乙醇饮食的则无变化，且两者的消耗行为均未改变。

综合研究结论和讨论部分，这项研究意义重大。它首次在雌性大鼠中全面揭示了操作乙醇自我给药行为的特点，发现雌性大鼠存在与雄性相同的三种操作表型，且各品系中表型分布相似，这表明操作表型的流行率可能是各品系的特征，与性别无关。同时，研究还发现雌性饮酒者在戒断后的乙醇摄入量增加是短暂的，且主要体现在消耗行为上，这与雄性大鼠的持续性增加形成鲜明对比，为理解饮酒行为的性别差异提供了新的视角。此外，研究强调了直接测量消耗行为的重要性，避免仅依据食欲反应推断摄入量带来的误差。总之，该研究为 AUD 的临床前研究提供了重要依据，再次强调了在相关研究中纳入雌性动物的必要性，有助于更全面地了解饮酒行为的神经生物学机制，为开发更有效的 AUD 治疗方法奠定了基础。