吸烟诱导的肠道微生物群失调通过调节抗肿瘤免疫反应促进癌症进展：肠道微生物群成为关键靶点

为探究吸烟与癌症发展关联，研究人员开展吸烟诱导肠道微生物群与癌症进展关系研究，发现肠道微生物群是关键，为抑制吸烟促癌提供靶点。

　　吸烟与癌症的关系一直是医学研究的重点领域。香烟烟雾中含有多种潜在致癌物，它们被认为可通过基因毒性效应和产生活性氧物种，来帮助癌症的起始和发展，也有研究探索了其通过与烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）结合对细胞增殖的直接影响。然而，吸烟促进癌症发展的分子机制仍不明确，并且缺乏临床可行的治疗靶点。

与此同时，肠道微生物群作为人体生理的关键调节者逐渐受到关注，其失调与多种疾病相关，包括胃肠道疾病、神经系统疾病、行为障碍和恶性肿瘤等。已有研究表明，吸烟者的肠道微生物群存在失调，但这种变化对癌症发展的影响尚未得到充分探索。基于此，来自美国阿拉巴马大学、北卡罗来纳大学夏洛特分校、迈阿密大学、贝勒医学院等机构的研究人员开展了相关研究，以揭示吸烟与癌症进展之间的潜在联系。该研究成果发表在《iScience》杂志上。

在这项研究中，研究人员使用了多种关键技术方法。通过 16S rRNA 测序分析肠道微生物群的组成和多样性；利用液体色谱 - 质谱联用（LC-MS）技术对粪便样本进行代谢组学分析，以鉴定与吸烟相关的代谢物变化；采用粪便微生物群移植（FMT）实验，验证肠道微生物群在吸烟诱导的肿瘤进展中的作用；还运用流式细胞术对肿瘤微环境中的免疫细胞进行分析，探究免疫反应的变化。

研究结果主要如下：

1. 肠道微生物群对吸烟诱导的癌症进展至关重要：研究人员通过给癌症易感的 C57BL/6J 野生型（WT）小鼠暴露于香烟烟雾（CSE），并使用广谱抗生素清除肠道微生物群，发现 CSE 在有肠道微生物群存在时促进肿瘤生长，而在肠道微生物群耗尽的状态下，CSE 无法促进肿瘤生长。在使用烟雾类似物尼古丁衍生的亚硝胺酮（NNK）进行的实验中，也得到了类似的结果。此外，FMT 实验表明，从 CSE 小鼠移植的粪便微生物群可促进受体小鼠的肿瘤生长，证实了肠道微生物群在吸烟诱导的肿瘤进展中的关键作用。
2. 调节适应性和先天性免疫反应驱动癌症进展：研究人员通过流式细胞术分析了对照组和烟雾暴露组小鼠的肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞，发现烟雾暴露组小鼠的抗肿瘤免疫反应减弱，表现为 CD3⁺淋巴细胞、CD4⁺ T 细胞、CD8⁺ T 细胞和 CD11c⁺MHC II⁺树突状细胞减少，而促肿瘤细胞如髓源性抑制细胞（MDSCs）增加。肠道微生物群耗尽能够恢复抗肿瘤免疫机制，增加 CD8⁺ T 细胞的浸润和细胞毒性。在 Rag1-KO 和 CD8-KO 小鼠模型中的实验表明，适应性免疫系统对于吸烟诱导的肠道微生物群失调影响肿瘤进展至关重要。
3. 烟雾诱导的失调具有独特的微生物和代谢组学特征：16S rRNA 测序显示，CSE 组小鼠的肠道微生物群与对照组有明显差异，表现为某些革兰氏阴性菌属（如拟杆菌属和阿克曼菌属）和革兰氏阳性菌属（如 Turicibacter、Acetatifactor 和 Blautia）的富集。LC-MS 代谢组学分析发现，CSE 组小鼠的粪便代谢物谱也发生了显著变化，精氨酸生物合成和花生四烯酸代谢等代谢途径受到影响。使用窄谱抗生素选择性靶向这些微生物，发现新霉素（主要针对革兰氏阴性菌）能够显著降低 CSE 小鼠的肿瘤负担，并部分逆转代谢组学和免疫抑制的变化。

研究结论表明，该研究首次证明了肠道微生物群在多种吸烟相关癌症中传播 CSE 促肿瘤作用的作用。CSE 与免疫抑制性的 TME 相关，其作用在肠道微生物群耗尽时被中和。FMT 实验证实了 CSE 调节的肠道微生物群的促肿瘤和免疫抑制作用。此外，研究还发现了烟雾诱导的独特微生物和代谢组学特征，为选择性靶向治疗提供了潜在的靶点。然而，该研究也存在一些局限性，如吸烟诱导的肠道微生物群失调的建立机制、失调的肠道微生物群与抗癌免疫反应之间相互作用的机制，以及特定微生物或微生物功能表型在其中的作用等，仍有待进一步研究。

总的来说，这项研究为理解吸烟与癌症发展之间的关系提供了新的视角，揭示了肠道微生物群在其中的关键作用，为开发针对吸烟相关癌症的新治疗策略提供了理论依据和潜在靶点，具有重要的科学意义和临床应用前景。