《Cell Metabolism》MIF-ACKR3 通路：癌症恶病质中脂肪代谢异常的关键 “密码”

为解决癌症恶病质脂肪代谢难题，北京大学研究人员探究 MIF-ACKR3 信号通路，发现其致脂肪不可逆流失，为治疗提供新靶点。

　　

癌症恶病质，一个听起来就让人胆寒的病症，它如同隐藏在癌症背后的 “幽灵”，悄无声息地吞噬着患者的健康。在癌症患者与病魔抗争的过程中，恶病质带来的肌肉和脂肪大量流失，不仅严重降低了患者的生活质量，还极大地限制了治疗效果，成为了癌症治疗道路上的一大 “拦路虎”。尽管科研人员一直在努力探索，但由于对其发病机制缺乏深入了解，目前仍没有有效的治疗方法。在这样的背景下，一项来自北京大学的研究，如同一束光，照亮了这个充满挑战的领域。

北京大学的研究人员针对癌症恶病质展开了深入研究，旨在揭开其脂肪代谢异常的神秘面纱。他们聚焦于巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）和非典型趋化因子受体 3（ACKR3），探寻这两个关键因素在癌症恶病质中的作用机制。研究发现，肿瘤分泌的 MIF 通过与 ACKR3 结合，驱动了脂肪干细胞和祖细胞（ASPCs）向促炎和促纤维化方向分化，抑制了脂肪生成，导致脂肪组织不可逆的流失。这一发现为癌症恶病质的治疗提供了全新的潜在靶点，有望为众多患者带来新的希望。该研究成果发表在《Cell Metabolism》期刊上。

为了开展这项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了人类样本（如肺癌腺癌患者的皮下脂肪组织和血液样本）和多种小鼠模型样本（包括 Lewis 肺癌细胞（LLC）皮下移植和原位肺癌模型等）。技术上，利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），深入分析细胞间的差异和信号传导；通过基因敲除技术，构建 Mif 基因敲除的 LLC 细胞和 ASPC 特异性 Ackr3 基因敲除小鼠，探究基因功能；运用蛋白质免疫印迹、ELISA 等实验方法，检测蛋白表达和细胞因子水平。

研究结果如下：

1. 脂肪生成区分癌症恶病质和运动诱导的体重减轻：通过对比运动（EX）和肿瘤荷瘤（TB）小鼠，发现两者虽都有体重和体脂下降，但 TB 组脂肪纤维化和炎症因子水平升高，且脂肪生成相关基因表达下调，而 EX 组则相反。在原位肺癌小鼠模型中也观察到类似现象，表明脂肪生成能力是区分两者的主要特征。

2. scRNA-seq 揭示恶病质小鼠 iWAT 中 ASPC 组成变化：对 iWAT 和肺组织进行 scRNA-seq 分析，将 ASPCs 分为 6 个亚型。发现随着肿瘤发展，促炎和促纤维化的 FIPs 成为主要 ASPCs，而向脂肪细胞分化的 PAs 比例下降，这一变化在运动小鼠中未出现。

3. MIF-ACKR3 信号驱动癌症恶病质中 ASPC 失调：分析肿瘤细胞与 ASPCs 间的配体 - 受体相互作用，发现 MIF-ACKR3 信号通路在肿瘤与 ASPCs 的通讯中概率最高。肿瘤细胞分泌的 MIF 随癌症进展而增加，且与脂肪组织重量负相关。在患者中，肺癌腺癌（LUAD）患者血清 MIF 水平升高，且与体重减轻相关，进一步证实了该信号通路的作用。

4. MIF 是肿瘤诱导脂肪重塑的驱动因素：通过构建 Mif 基因敲除的 LLC 细胞模型和使用 MIF 拮抗剂 ISO-1，发现抑制 MIF 可减轻肿瘤诱导的体重减轻、脂肪组织萎缩和纤维化，表明 MIF 是肿瘤生长和脂肪重塑的关键调节因子。

5. ACKR3 介导 MIF 对 FIP 的致病作用：生成 ASPC 特异性 Ackr3 基因敲除小鼠，发现敲除 Ackr3 可保护 iWAT 免受 LLC 诱导的病理重塑，恢复脂肪细胞分化相关基因表达，改善癌症恶病质的主要表现。

6. MIF-ACKR3 通过 GBY-GRK2-ERK1/2-NFkB 信号级联促进 ASPCs 炎症和纤维化：体外实验表明，MIF 抑制 ASPCs 分化，激活 ERK1/2-NFkB 信号通路，促进炎症和纤维化相关基因表达。且 MIF 诱导的纤维化可能是炎症的继发结果。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 MIF-ACKR3 信号通路在癌症恶病质脂肪代谢异常中的关键作用。与运动导致的健康脂肪减少不同，癌症恶病质中脂肪生成受损，ASPCs 向 FIPs 分化增加，引发炎症和纤维化。MIF-ACKR3 信号通路不仅影响脂肪组织，还可能与骨骼肌萎缩有关。虽然该研究存在一些局限性，如对 ACKR3 在性腺白色脂肪组织（gWAT）和棕色脂肪组织（BAT）中的功能探索不足，对 MIF 影响骨骼肌萎缩的机制未完全明确，患者样本量较小等，但总体而言，该研究为癌症恶病质的治疗提供了重要的理论依据和潜在治疗靶点，为后续研究指明了方向，有望推动癌症恶病质治疗领域的重大突破。