综述：《Oncogene》脑转移的表观遗传景观：解锁癌症治疗新密码

　　

脑转移，这个在癌症进程中极为棘手的难题，一直让医学界头疼不已。多数癌症患者并非败于原发肿瘤，而是被转移到身体其他部位的癌细胞所 “击败”，尤其是脑转移，更是让病情雪上加霜。脑转移（BrM）是指癌细胞从身体其他部位的原发肿瘤出发，“长途跋涉” 转移到大脑，这与原发于脑部的肿瘤有着本质区别。目前，虽然医学在不断进步，但脑转移患者的总体生存率依旧很低，平均生存期仅 7 - 34 个月，而且像血脑屏障（BBB）这样的障碍，严重阻碍了药物发挥作用，让治疗难上加难。更麻烦的是，脑转移的发生机制还未被完全了解，传统针对原发肿瘤的治疗策略在脑转移面前常常 “失灵”，这使得寻找新的治疗方向迫在眉睫。

在这样的背景下，来自爱尔兰皇家外科医学院（RCSI University of Medicine and Health Sciences）等机构的研究人员 Aoibhín M. Powell、Louise Watson 等人展开了深入研究。他们聚焦于脑转移过程中的表观遗传机制，试图揭开这背后的神秘面纱。该研究成果意义非凡，不仅有助于深入理解脑转移的发生发展过程，更为开发新的治疗方法提供了关键线索。研究论文发表于《Oncogene》杂志。

研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。在样本分析方面，使用了来自不同癌症类型（如乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等）的脑转移样本队列，这些样本为研究提供了丰富的素材。在检测技术上，采用了 RNA 测序（RNA-seq）、染色质可及性测序（ATAC-seq）、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）等技术，这些技术能够从不同角度揭示基因表达、染色质状态以及蛋白质与 DNA 相互作用等信息，为深入探究表观遗传机制提供了有力支持。

下面来看具体的研究结果：

1. DNA 甲基化：DNA 甲基化在脑转移中作用关键，它既能影响肿瘤发生，又可作为疾病预后的生物标志物。在黑色素瘤脑转移样本中，发现了基因如 CDKN2A 和 PTEN 的复杂甲基化和缺失模式，且这些模式与 BRAF 和 NRAS 突变无关。在非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移中，ZNF154 启动子甲基化与预后不良及癌细胞的干细胞样表型相关。此外，研究还发现 DNA 甲基化谱可用于区分脑转移瘤和原发性脑肿瘤，并确定其组织来源，这对治疗方案的选择至关重要。同时，像 DNMT 和 TET 这样参与 DNA 甲基化的酶，也成为了潜在的治疗靶点，DNMT 抑制剂在一些癌症治疗中已展现出一定效果。

2. 组蛋白修饰和染色质状态改变：组蛋白修饰和染色质状态对基因表达调控意义重大。在脑转移中，参与组蛋白修饰的酶如 HDACs、HMTs 等功能失调。例如，HDAC2 除了在小胶质细胞发育中有作用外，还参与肿瘤干细胞维持，与 TGF-β 通路相互作用，可能成为脑转移治疗的潜在靶点。染色质重塑复合物如 SWI/SNF，其亚基突变会促进肿瘤发生，影响细胞代谢和信号通路，ARID1A 作为 SWI/SNF 复合物中常见的突变基因，在脑转移中作用尚不明确。转录因子（TFs）与染色质的相互作用也在脑转移中发生异常，如 JUN、EN1、MYC 等转录因子的异常激活或抑制，与脑转移的发生发展密切相关。

3. RNA 甲基化：RNA 甲基化尤其是 N⁶- 甲基腺苷（m⁶A）修饰在肿瘤进展中的作用日益受到关注。在乳腺癌脑转移中，m⁶A 修饰相关的酶和蛋白，如 FTO、ALKBH5、YTHDF3、IGF2BP3 等，与疾病进展、癌细胞增殖和转移密切相关。FTO 的表达与患者预后相关，抑制 FTO 可减少乳腺癌脑转移模型中的肿瘤生长；YTHDF3 和 IGF2BP3 则通过影响 m⁶A 修饰的 mRNA 翻译，促进乳腺癌脑转移。

4. 非编码 RNA：非编码 RNA 包括微小 RNA（miRNA）和长链非编码 RNA（lncRNA），在脑转移中发挥重要作用。miRNA 方面，如 PTEN 在脑转移中被 miRNA 抑制，阻断相关外泌体可恢复 PTEN 水平并抑制脑转移；miR-181c 可促进血脑屏障破坏，有助于癌细胞转移到脑部；在乳腺癌和肺癌脑转移中，还有多种 miRNA 表达异常，可作为预后标志物。lncRNA 方面，在 NSCLC 中，HOTAIR 和 MALAT1 在脑转移中表达升高，分别促进癌细胞迁移和转移；在乳腺癌中，BMOR 和 Lnc-BM 可促进脑转移，且与患者预后相关。

5. 肿瘤微环境的表观遗传调控：肿瘤微环境对脑转移影响重大。其中，星形胶质细胞在脑转移中具有双重作用，其分泌的分子和细胞因子可促进或抑制肿瘤进展，且这些过程受表观遗传调控。例如，星形胶质细胞分泌的外泌体含有的 miR-19a 可诱导癌细胞 PTEN 缺失，促进转移；其分泌的炎症细胞因子如 CCL7、IL-6 等的表达受组蛋白和 DNA 甲基化调控。小胶质细胞也参与脑转移过程，癌细胞可利用小胶质细胞的免疫抑制表型促进自身生长，如癌细胞分泌的 miRNA-503 可使小胶质细胞向 M2 表型转化，促进脑转移。

研究结论和讨论部分指出，表观遗传调控机制在脑转移中至关重要，它维持着脑转移特异性的转录程序，使肿瘤细胞能够适应脑部环境。尽管脑转移瘤起源多样，但常表现出相似的表观遗传和表型适应，这意味着脑转移肿瘤生态系统可能施加了共同的选择压力。未来，综合多组学方法，如结合基因组、转录组和表观基因组分析，以及单细胞技术，将有助于深入了解脑转移的分子机制，发现更多潜在治疗靶点。同时，针对表观遗传靶点的治疗策略虽有潜力，但面临血脑屏障的挑战，需要开发新的药物递送方法。将表观遗传疗法与其他治疗方法联合使用，有望为脑转移患者带来更有效的治疗方案，为攻克这一癌症难题带来新的希望。