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为探究 TGF-β 信号转导机制，美国匹兹堡大学研究人员解析相关复合物结构，揭示关键机制，意义重大。
转化生长因子 -β（TGF-β）信号通路在生物体内至关重要，它如同精密的 “信号指挥官”，调控着胚胎发育、组织稳态维持以及生育功能等众多关键生命进程。然而，长期以来，TGF-β 信号转导的一些关键环节如同隐藏在迷雾之中。β- 聚糖（BG）作为 TGF-β 家族信号配体的跨膜共受体，虽在体内作用关键，但它如何精准识别并结合 TGF-β 各亚型，以及怎样助力信号高效传递，其背后的分子机制一直未被完全揭示。同时，BG 与抑制素 A（InhA）的相互作用奥秘也有待探索，这些知识空白限制了人们对 TGF-β 信号通路的深入理解，也阻碍了相关疾病治疗手段的研发。
为了驱散这些谜团，美国匹兹堡大学的研究人员勇挑重担，开启了一场探索之旅。他们聚焦于 TGF-β 与 BG 及信号受体 TGFBR1、TGFBR2 的复合物，致力于解析其结构，挖掘背后的分子机制。最终，他们取得了一系列重大突破，相关成果意义非凡，为深入理解 TGF-β 信号转导以及攻克相关疾病奠定了坚实基础。
在这场科研探索中，研究人员运用了多种先进的技术方法。X 射线晶体学技术，就像给分子拍高清 “照片”，让研究人员能够在原子层面看清 TGF-β 与 BG 部分结构域结合的细节；冷冻电镜技术（Cryo-EM）则如同 “时空放大镜”，帮助解析了不同复合物在接近生理状态下的结构；核磁共振光谱（NMR）技术则像是 “分子听诊器”，通过检测分子的微小变化，研究蛋白质间的相互作用。此外，研究人员还构建细胞系，开展细胞实验，利用点突变技术探究关键氨基酸残基的功能，借助 AlphaFold2 Multimer（AF2M）进行结构预测，多技术、多方法协同作战，为研究成功提供了有力保障。
研究成果丰富且意义重大，主要涵盖以下多个方面：
- 复合物结构解析：研究人员在解析 TGF-β:BG 复合物结构时遇到诸多挑战，如全长 BG 与 TGF-β2 结晶困难，Cryo-EM 分析因样本异质性受阻。但他们巧妙采用 “分而治之” 策略，成功获得 mmTGF-β2:BGZP-C复合物的 X 射线晶体结构，分辨率达 1.9?，还通过 Cryo-EM 解析了其他相关复合物结构，这些结构展示了 BG 不同结构域与 TGF-β 的结合方式，为后续研究提供了关键基础。
- BG 配体特异性研究：研究人员开发竞争结合实验，结合 AF2M 预测，发现 BG 对 TGF-β 亚型和 InhA 具有高度特异性。实验中，只有 TGF-β 亚型能高效竞争结合 BG，AF2M 预测也显示 BG 与 TGF-β 亚型结合的 ptm+iptm 得分显著高于其他配体，明确了 BG 在众多 TGF-β 家族成员中独特的配体选择偏好。
- TGF-β 与 BG 结构域相互作用剖析：深入研究发现，BGZP-C通过特定表面与 TGF-β 结合，关键残基突变会削弱结合力并影响信号增强；BG 孤儿结构域（BGO）与 TGF-β 结合界面独特，与 ENG 结合 BMP9 方式不同，特定区域和残基对结合至关重要，突变会破坏结合，这些发现揭示了 TGF-β 与 BG 相互作用的分子基础。
- 信号增强机制探究：研究表明，BG 增强 TGF-β 信号通过间接和直接两种机制。间接机制是捕获 TGF-β 增加局部浓度，直接机制是 ratBG 的结合环与 TGFBR2 直接接触增强结合，突变实验验证了这一机制，为理解信号增强过程提供了清晰的分子模型。
- InhA 与 BG 相互作用解析：InhA 与 TGF-β 竞争结合 BGZP-C，NMR 和细胞竞争实验证实了这一点，且 InhA 结合界面与 TGF-β 部分重叠但存在差异，部分突变对两者结合影响不同，有助于深入理解 InhA 在 TGF-β 信号通路中的作用。
- BG 对 TGF-β2 释放影响研究：研究人员推测 BG 可能促进成熟 TGF-β2 从潜伏复合物中释放，但实验结果表明，在溶液中 BG 无法实现这一功能，结构分析显示潜伏复合物会屏蔽 TGF-β 与 BG 的结合位点，不过在细胞环境中仍存在潜在作用可能。
研究结论和讨论部分进一步凸显了此次研究的重要价值。研究首次展示了全长 BG 与 TGF-β 结合的结构，全面解析了 BG 的配体结合特异性和信号增强机制。这不仅加深了人们对 TGF-β 信号通路的理解，为发育生物学、细胞生物学等基础研究领域提供了关键理论支撑，还为相关疾病治疗开辟了新方向。例如，针对 TGF-β 信号通路异常的癌症，基于这些研究成果有望开发出更精准有效的靶向治疗药物；在生殖医学领域，也可能为解决生育相关问题提供新的思路和方法。此外，研究中发现的 BG 与 TGF-β、InhA 的相互作用机制，为设计更高效的生物制剂、优化疾病治疗策略奠定了坚实基础，推动了生命科学和健康医学领域的进一步发展。
