《Science》4D脑图揭示了多发性硬化症的潜在早期预警信号

使用多发性硬化症（MS）的动物模型，美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员创建了一个四维脑图，揭示了与人类MS形式相似的病变是如何形成的。这些发现发表在《科学》杂志上，为了解早期疾病状态提供了一个窗口，并有助于确定多发性硬化症治疗和脑组织修复的潜在目标。

　　

美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员利用多发性硬化症（MS）动物模型，创建了一个四维脑图，揭示了类似人类MS病变的形成过程。这些发表在《科学》杂志上的研究结果为早期疾病状态提供了窗口，有助于识别MS治疗和脑组织修复的潜在靶点。

研究人员由NIH神经疾病与中风研究所（NINDS）的博士后Jing-Ping Lin博士和高级研究员Daniel S. Reich博士领导，他们结合重复磁共振成像（MRI）和脑组织分析（包括基因表达）来追踪类似MS病变的发生和发展。他们发现了一种新的MRI标志，可以在任何可见病变发生前数周检测到大脑中易受损的区域。此外，他们还根据观察到的神经功能、炎症、免疫和支持细胞反应、基因表达以及损伤和修复水平，识别出受影响脑组织内的“微环境”。

Reich博士表示：“识别炎症发生后早期事件，并区分哪些是修复性的，哪些是破坏性的，可能有助于我们更早识别MS疾病活动，并开发减缓或阻止其进展的治疗方法。”MS是由人体免疫系统攻击神经纤维的保护层——髓鞘所引起的。这会导致炎症、髓鞘丢失以及脑组织内“病变”或“斑块”的形成。关于MS进展的大部分知识来自对死后人类脑组织的分析，这些组织通常是在疾病初次发作数十年后获得的。这意味着错过了症状出现前的早期变化。

为了模拟人类大脑的条件，研究人员没有使用小鼠模型，而是选择了一种非人灵长类动物——狨猴。与小鼠大脑相比，狨猴和人类大脑的白质（大脑的“线路”）与灰质（神经细胞体）的比例更高。狨猴模型能够产生与人类MS中看到的类似病变，并且可以通过MRI成像实时追踪。由于这些病变可以实验性诱导，该模型提供了炎症和免疫反应最早阶段的观察机会，这些反应导致类似MS的脱髓鞘。

研究人员发现，一种特定的星形胶质细胞（大脑中的支持细胞类型之一）在其中发挥了关键作用，这种细胞会激活一个名为SERPINE1（或纤溶酶原激活物抑制剂-1，PAI1）的基因。他们在可见损伤发生前的易受损脑边界处发现了表达SERPINE1的星形胶质细胞，这些细胞聚集在血管和大脑充满液体的脑室附近，并发出未来病变发展区域的信号。这些星形胶质细胞还似乎影响病变区域附近其他细胞的行为，包括免疫细胞进入大脑并促进炎症的能力，以及参与髓鞘修复的前体细胞。

鉴于表达SERPINE1的星形胶质细胞聚集在生长中的病变边缘，这些区域既是损伤发生的地方，也是愈合开始的地方，它们在协调可能导致组织修复或进一步损伤的信号中可能发挥双重作用，这一意外的复杂性需要进一步研究。早期反应可能是一种保护机制，但随着损伤的进展可能会被压倒。也有可能这种机制本身会变成致病因素。

Reich博士说：“如果把大脑想象成一个被围困的堡垒，最初城墙可能会挡住攻击。但如果城墙被攻破，堡垒内部的所有防御都可能反过来攻击堡垒本身。”这些发现可能对MS之外的脑损伤也有启示。尽管不同类型的局灶性脑损伤（包括创伤性脑损伤、中风、炎症和感染）各不相同，但组织对损伤的反应方式是有限的。事实上，这里看到的对炎症、应激和组织损伤的许多反应很可能是跨损伤类型的共同反应，本研究中创建的脑图可以作为一种资源，允许在更接近人类的环境中进行比较。

研究团队正在构建一种不同自身免疫性疾病影响脑边界的新型模型，并计划扩展数据集以包括老年动物，这可能有助于改善我们对进展型MS的理解，这种疾病状态存在显著且未被满足的治疗需求。

本研究部分由NIH内部研究计划资助，还得到了Miriam和Sheldon G. Adelson医学研究基金会以及国家多发性硬化症协会的额外支持。