《Nature Neuroscience》鼻内给予抗 CD3 单克隆抗体：创伤性脑损伤治疗的新希望

为解决创伤性脑损伤（TBI）治疗难题，哈佛医学院研究人员开展鼻内抗 CD3 单克隆抗体研究，发现其可改善 TBI，意义重大。

　　

创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury，TBI），这一隐匿在生活暗处的健康 “杀手”，正严重威胁着人类的生命和生活质量。每年，全球有大量人口因 TBI 失去生命，幸存者也常被运动障碍、认知衰退等长期病症困扰，不仅个人承受着身心的双重折磨，家庭和社会也背负着沉重的经济负担。目前，针对 TBI 的治疗手段极为有限，早期手术干预和支持性治疗虽能在一定程度上缓解病情，但对于 TBI 引发的神经炎症，却缺乏有效的针对性治疗方法，这成为了医学领域亟待攻克的难题。

在此背景下，哈佛医学院的研究人员挺身而出，开展了一项意义非凡的研究。他们将目光聚焦于鼻内给予抗 CD3 单克隆抗体（aCD3 mAb），试图探索其对 TBI 的治疗潜力。经过一系列严谨且深入的研究，他们发现鼻内给予 aCD3 mAb 能够显著改善 TBI 小鼠的中枢神经系统损伤和行为缺陷，这一发现为 TBI 的治疗带来了新的曙光。该研究成果发表于《Nature Neuroscience》杂志，为 TBI 的治疗开辟了新的方向。

在这项研究中，研究人员运用了多种先进的技术方法。实验动物方面，选用了 8 - 12 周龄的多种品系小鼠，如 C57BL6J 小鼠、B6.CD45.1 小鼠等。通过控制皮质撞击（Controlled Cortical Impact，CCI）模型制造 TBI 小鼠模型，以此模拟人类 TBI 的病理过程。行为学研究采用了多种经典实验，如 Open field testing 检测动物的一般运动活动和焦虑样行为、Rotarod 实验评估运动功能、Morris water maze 测试空间学习和记忆能力等。同时，运用 RNA 测序（RNA - seq）技术分析基因表达变化，借助 Flow cytometry 进行细胞分选和细胞内细胞因子染色，以深入探究细胞层面的变化机制。

研究结果令人振奋。首先，鼻内给予 aCD3 mAb 可改善 TBI 后的认知和运动结果。在 CCI 模型中，对雄性小鼠不同时间给予鼻内 aCD3 治疗，发现即刻（4 - 6 h）和早期（3 d）治疗能显著改善运动功能和空间记忆，延迟（14 d）治疗效果不佳；在更严重 TBI 模型中，男女小鼠均有运动功能和空间记忆的改善。而雌性小鼠在中等 CCI 损伤下，未显示出明显治疗效果。其次，鼻内 aCD3 mAb 能改善 TBI 的神经病理学变化，减少损伤体积、改善血脑屏障（Blood - Brain Barrier，BBB）完整性、减轻脑水肿、降低神经元死亡和小胶质细胞活化，还能调节血清生物标志物水平。再者，鼻内 aCD3 mAb 可扩大中枢和外周 T_reg细胞。通过流式细胞术分析发现，该治疗能增加不同免疫器官中 CD4⁺T 细胞和 CD4⁺FoxP3⁺T_reg细胞数量，且这些细胞具有独特的免疫调节特征。此外，鼻内 aCD3 mAb 还能调节先天和适应性免疫反应，减少多种免疫细胞的招募。同时，该抗体可调节 TBI 后的小胶质细胞炎症，使小胶质细胞从致病表型转变为有益的稳态表型，增强其吞噬能力，且这种增强作用依赖于 IL - 10。最后，研究证实鼻内 aCD3 mAb 通过 IL - 10/IL - 10R 信号通路改善 TBI 结果，T_reg细胞在其中发挥关键作用，IL - 10 产生的 T_reg细胞可调节小胶质细胞吞噬、神经炎症和 TBI 结果。

综合来看，该研究表明神经炎症在 TBI 中起着关键作用，而鼻内 aCD3 诱导的 IL - 10⁺FoxP3⁺T_reg细胞可通过 IL - 10 依赖的 T_reg细胞 - 小胶质细胞相互作用，促进 TBI 后的认知和运动恢复，增强小胶质细胞吞噬能力，减少神经炎症。这一研究成果不仅为 TBI 的治疗提供了新的潜在策略，也为后续相关研究奠定了坚实基础，有望推动 TBI 治疗领域的重大突破，让更多 TBI 患者受益。